Augmentation de la sensibilité des cellules tumorales mammaires aux agents anticancéreux par les acides gras polyinsaturés n-3 : rôle du statut oxydant et de la vascularisation tumorale., Increase of mammary tumor cells sensitivity to anticancer agents by n-3 Polyunsaturated fatty acids : role of oxidative status and tumor vascularization

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Sous la direction de Jacques Goré, Karine Mahéo
Thèse soutenue le 27 novembre 2008: Tours
Cette thèse a eu pour but d’étudier l’augmentation de la sensibilité des cellules tumorales mammaires aux agents anticancéreux par les acides gras polyinsaturés oméga 3 (AGPI n-3). Nous avons montré que cet effet est lié à une augmentation du captage cellulaire et à une modification de la distribution et de la métabolisation intracellulaire de la mitoxantrone. La modification de la métabolisation intracellulaire de l’agent anticancéreux par les AGPI n-3 impliquant la voie du stress oxydant, l’étude de cette voie a montré que l’effet sensibilisant des AGPI n-3 aux anthracyclines était associé à une augmentation de la peroxydation lipidique, conséquence de la diminution de la glutathion peroxydase, enzyme antioxydante importante. Les AGPI n-3 peuvent également augmenter la sensibilité de tumeurs mammaires de rats aux taxanes. La modification de la répartition des compartiments vasculaires (micro-, et macro-vascularisation) par les AGPI n-3 semble être impliquée dans cet effet. Les AGPI n-3 augmentent donc l’efficacité des agents anticancéreux et cet effet implique la voie du stress oxydant et la vascularisation tumorale.
-Stress oxydant
The aim of this thesis was to investigate the mechanisms of mammary tumor sensitization to anticancer drugs by omega 3 polyunsaturated fatty acid (n-3 PUFA). We showed that the increase in tumor cell sensitivity to mitoxantrone was associated with an enhancement in mitoxantrone uptake and a modification of the mitoxantrone distribution and metabolization within the cells. As we found that these last results involved oxidative stress, we examined the relation between chemosensitization by n-3 PUFA and tumor cells oxidative status. We found that n-3 PUFA decreased the activity of an anti-oxidant enzyme, the glutathione peroxidase, leading to an enhancement in lipid peroxidation. Finally, we showed in vivo that alterations of the vascular compartment organization (micro-, medium- and macro-vascularization) may occur for the effect of n-3 PUFA increasing taxanes efficacy. This thesis brought a major contribution to better understand the mechanisms involved in the chemosensitization by n-3 PUFA, such as tumor oxidative stress and tumor vascularization, and pave the way for new preclinical clinical studies dealing with the enhancement of anticancer therapy by n-3 PUFA.
Source: http://www.theses.fr/2008TOUR3803/document
Publié le : vendredi 28 octobre 2011
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ÉCOLE DOCTORALE Santé, Sciences, Technologies
Unité INSERM U921-Nutrition Croissance et Cancer
THÈSE
présentée pa :r
Sophie VIBET
soutenue le2 7 : novembre 2008
pour obtenir le gra : Ddoec tdeeur de l’Université François - Rabelais
Discipline/ Spécia :l Sitcéiences de la Vie & Santé
Augmentation de la sensibilité des
cellules tumorales mammaires aux
agents anticancéreux par
les acides gras polyinsaturés n-3 :
rôle du statut oxydant et de la
vascularisation tumorale.
THÈSE dirigée par :
Jacques GORÉ Professeur des universités, Université F. Rabelais (Tours)
Karine MAHÉO Maître de conférences des universités, Université F. Rabelais (Tours)
RAPPORTEURS :
Olivier FERO N Professeur des universités, Université de Louvain (Louvain, Belgique)
Michel LAGARDE Professeur des universités, INSA (Lyon)
JURY :
Olivier FERO N Professeur des universités, Université de Louvain (Bruxelles, Belgique)
Michel LAGARDE Professeur des universités, INSA (Lyon)
Odile SERGENT Maître de conférences des universités, Université de Rennes
Erick GAMELIN Professeur des universités, Université d’Angers
Jacques GORÉ Professeur des universités, Université F. Rabelais (Tours)
Karine MAHÉO Maître de conférences des universités, Université F. Rabelais (Tours)
Philippe BOUGNOUX Professeur des universités, Université F. Rabelais (Tours)Ce travail de thèse a été réalisé
dans le Laboratoire Nutrition Croissance et Cancer
Unité INSERM U921
Dirigé par le Pr. Philippe Bougnoux
Faculté de Médecine de Tours, Université François Rabelais.
Cette thèse a été financée par le Ministère de la Recherche et
par la Ligue Nationale contre le Cancer.
Thèse dirigée par le Pr. Jacques Goré et le Dr. Karine Mahéo
et
co-encadrée par le Dr. Caroline Goupille.
3Remerciements
Je tiens tout d’abord à :r emercier
Philippe Bougnoux, Professeur à la faculté de médecine de To urs, pour m’avoir
accueilli au sein de son laboratoire, pour sa confiance, pour ses nombreux conseils
et son aide dans la recher chl’ea prdeè s «th »è.se Merci de son impl ication
constante dans les différents projets malgré un emploi du tem ps très chargé. Je le
remercie enfin pour avoir jugé ce travail de thèse.
Jacques Goré, Professeur à la faculté de pharmacie de To urs, pour m’avoir
accordé sa confiance depuis le DEA, pour son aide et pour m ’avoir fait bénéficier
de ses connaissances et de son expérience. Merci d’avoir tou jours réussi à trouver
la solution là où il n’y en avait plus, notamment lors du do sage de la vitamine E.
Enfin, je le remercie pour l’aide et les conseils prodigués lors de la rédaction de ce
manuscrit et des publications.
Karine Mahéo, Maître de conférences à la faculté de pharmacie de Tours, pour
m’avoir fait confiance dès le début de mon stage de DEA (on ne compte plus les
années). Merci pour m’avoir initiée aux joies du stress ox ydant. Merci pour sa
grande disponibilité, pour son soutien, pour son écoute quotidien ne, ses nombreux
conseils, pour toutes les discussions intenses que nous avons e ues sur le sujet, et
pour avoir su orienter au bon moment les projets.
Olivier Féron, Professeur à l’université de Louvain, et Michel Lagarde, Professeur à
l’INSA de Lyon, pour voir accepter d’être les rapporteurs de cette thèse et de juger
ce travail.
Odile Sergent, Maître de conférences à l’université de Renne s, et Eric Gamelin,
Professeur à l’université d’Angers, pour avoir accepter de juger cette thèse.
Puis je me dois de r e:m ercier
Caroline Goupille, pour son enthousiasme, pour m’avoir passé tou s ses petits trucs
techniques, pour nos conversations lors des après-midi palpa tions… Merci pour
m’avoir initiée à l’expérimentation animale, pour son soutie n, pour oublier si
souvent l’heure le soir à cause de nos discussions sur les projets.
…. Et je ne pouvais dissocier les remerciements qui suivent e t qui vont à l’équipe
du bureau : 5Karine et Caroline. Merci pour tous les bons m oments que nous
avons partagés ensemble durant cette thèse, pour nos lidtitscuérassitu »ro nes «
les veilles de vacances, et pour la bonne humeur qui régnait dans le bureau. Que
cela dure encore longtemps malgré l’éloignement via d’a utres moyens de
communications (vive les joies de skype) !
Merci à Igor Chourpa pour tous les conseils et les nombreuse s discussions que
nous avons eues sur un de mes premiers projets de thè se. Merci pour sa
confiance, son soutien, et pour les après-midi dans le noir l’œil rivé sur l’écran
d’ordinateur, et pour bannir le !crayon rouge
Merci à François Tranquart pour m’avoir initiée à l’échogra phie. Pour toutes les
discussions et vos compétences qui ont fait avancer le dernier projet de ma thèse.
5Merci pour votre soutien dans mes recherches de post-doctorat.
Merci à Jean-Paul Steghens et à toute son équipe pour la réal isation des dosages
de malondialdéhyde, et des enzymes de synthèse du glutathion.
Merci à Abdel Elmoujahed pour m’avoir donné l’opportunité d’enseigner. Merci
pour ta gentillesse, et ta confiance. Et merci pour la bo n!n e ambiance à l’IUT
Un grand merci à tous les membres du laboratoire, pour la bonne ambiance qui y
règne, aux an«ciens » et n«ouveaux » compagnons de paillasse et d u café
matinal, avec dans le d é:s ordre
Merci à Christophe Vandier pour m’avoir chaperonnée à l’AAC R, pour toutes les
discussions que nous avons eues, et tes nombreux conseils. Merci de m’avoir
donnée du recul pour mes projets d’après thèse. Et merci d e représenter avec moi
le bastion poitevin dans un laboratoire à tendan ce! bretonisante
Merci à Pierre Besson, le MacGyver bis avec Caroline pour tou s nos problèmes au
laboratoire. Merci pour tes nombreuses compétences qui nou s dépannent à
chaque coup !
Merci à Jean-Yves Le Guennec et Sébastien Roger pour toutes le s blagues que je
ne comprends pas toujours, malgré ma brunitude. Et merci pou r vos conseils dans
le choix du post-doctorat.
Merci à Virginie Maillard, pour tes bons plans, nos discussi ons, et pour avoir
contribuer à me faire découvrir les enseignements de l’IUT.
Merci à Mélanie Plourde pour la super ambiance qui régnait en DEA, pour m’avoir
appris le québécois (plus besoin de sous-titres maintenant), pour toutes les
pizzerias que nous avons testées, et pour les joies de la pi scine que nous avons
partagées.
Merci à Aurélia Barascu et Marie Potier, le duo de choc qu’ on ne présente plus,
merci pour tous les bons moments partagés, pour avoir essayé de m’embarquer au
Moving sans succès, et pour toutes les blagues !très fines
Merci à Truong-an Tran, l’épicerie, la confiserie du laborato ire, que dis-je le traiteur
attitré du laboratoire. Merci pour m’avoir dépanné de nombreuses fois en
informatique et pour sa bonne humeur.
Merci à Séverine Colas pour le passage de témoin, et pour les joies de creuser des
tranchées sous l’orage en camping.
Merci à tous l neosu v«eaux » pour perpétuer la bonne ambiance et n otamment à
Aude Ouillé, Alban Girault, Ludovic Gillet (c’était bien essayé le coup de pas
réserver de chambre à Lyon), Aurélie Chantome, Aurore Douaud (notamment pour
tes remarques toujours justes), Jean-François Dumas, Stéphane Servais, Mimsy
Julienne, Sophie Kornfeld, Emeline Marais, Catherine Leroy.
Merci à mon premier compagnon de bureau, François Labarthe, p our son aide en
DEA et pour la très bonne ambiance dans le bureau québécois !
Une pensée pour Lysiane Boulay que je n’ai pas côtoyée beau coup en culture
malheureusement. Merci pour ta grande gentillesse.
Merci à Michelle Pinault pour son aide en biochimie des lipides et pour les bons
plans festival de jazz.
Merci à Claude Hoinard pour son analyse experte en matière de statistiques.
Merci à Marie-Lise Jourdan pour m’avoir initiée à la cytométrie de flux.
Merci à Amandine Fitou, mon binôme de TP, mon copilote pour les trajets à la fac,
qui m’a incitée à venir à Tours. Merci ne pas m’avoir laissé e tombée lorsqu’il fallait
6pousser la voiture. (Par contre pas de remerciements pour les réparations
d’ordinateur à d !om icimolne oreille s’en souvient). Merci en tout cas pour tous les
bonnes parties de rigolade epnassseémeblse !
Merci à Nicolas et Aurélie pour avoir chercher une dernièr e réf pour moi. Et merci
de nous faire baver avec vos photos de barrière de corail…
Merci à Marie Odile et Rocco Fazzolare pour vos précieux co nseils dans le choix
du bon laboratoire de thèse.
Merci à Jean-Marie et Evelyne Juille, à Gérard et Mireille Bourreau pour leur
soutien notamment lors de mon stage de maîtrise ou de DEA.
Merci à mes amies, Alice Chamaillard et Aurélie Jacquet (et à l eurs copains Adil et
Stéphane) qui sont toujours là malgré mon manque de temps pou r se voir. Merci
pour toutes les soirées patinoires, pour les manifs (m ê!m)e, pào uIrntermarché
tous ces bons souvenirs à Poitiers.
Enfin un ENORME, INEFFABLE merci à toute ma famille qui a toujours été
présente quand j’en avais besoin. A mes parents Nicole et François. Merci pour
leur soutien moral, pour vos encouragements. Et merci pour votre grande aide
logistique. A mo gnr a«nd » frère, Nicolas. Merci pour ton soutien, tes découvertes
de nouveaux logiciels, tes dépannages informatiques, même quand il s’agissait de
rebrancher la prise….Merci à C….. D… I…, Laurent, merci pour tout ce que tu fais
pour moi. Merci de me soutenir dans tout ce que j’entrep rends et de m’avoir
toujours encouragée. Merci pour tout le reste … Merci à Jocelyne et Alain
Galineau, pour leur soutien et leur aide précieuse dans les d erniers mois difficiles
de la thèse. Merci à Antony, Sophie et le petit Brieux pour leur soutien.
7Table des matières
Résumé
Contexte. Des études cliniques ont montré qu’une teneur p lus importante en
acides gras polyinsaturés n-3 (AGPI n-3) dans le tissu adi peux de patientes
atteintes de cancer du sein est associé à une amélioration d e la réponse des
tumeurs à la chimiothérapie (chimiosensibilisation). Cette observat ion est étayée
par des résultats oinbt evinutrso (sur des lignées de cellules canicné reuses) et
vivo (chez des rates porteuses de tumeurs mammaires) qui ont montré que les
AGPI n-3 augmentent la sensibilité des cellules tumorales m ammaires aux
anthracyclines.
Objectif. Le but de ce travail de thèse a été d’étudier les mé canismes d’action qui
sous-tendent l’augmentation de la chimiosensibilité par les AGPI n-3. Trois pistes
potentielles du mode d’action des AGPI n-3 ont é:t é( i)e xlpal ormoédeisfi cation
du captage et de la métabolisation intracellulaire d’agents anticancéreux, (ii)
l’impact sur le stress oxydant des cellules tumorales et l’ altération des défenses
anti-oxydantes et (iii) la modification de la répartition d es compartiments
vasculaires au sein de la tumeur (macro-, medium- et micro- vascularisation).
Résultats. Nous avons montré que la sensibilité accrue des ce llules tumorales
mammaires à la mitoxantrone était liée à une augmentation du cap tage cellulaire et
à une modification de la distribution et de la métabolisation intr acellulaire de l’agent
anticancéreux. La modification de la métabolisation intrace llulaire de la
mitoxantrone par les AGPI n-3 impliquant la voie du stress oxydant, nous avons
étudié la relation entre l’augmentation de la chimiosensibilité par les AGPI n-3 et le
stress oxydant. L’étude de cette voie a permis de montrer que l’effet sensibilisant
des AGPI n-3 aux anthracyclines était aussneoci éa ugàme ntation de la
peroxydation lipidique, conséquence de la diminution des défense s anti-oxydantes
cellulaires et notamment de la glutathion peroxydase (GPx). E nfin nous avons
montré que les AGPI n-3 pouvaient également augmenter la sensib ilité de tumeurs
mammaires de rats à d’autres agents anticancéreux majeurs en clinique, les
taxanes. La modification de la répartition des compartiments vasculaires (micro-,
medium- et macro-vascularisation) par les AGPI n-3 semble êtr e impliquée dans
cet effet.
Conclusions. Ces travaux ont donc montré que les AGPI n- 3 sont capables
d’augmenter l’efficacité des principaux agents anticancéreux uti lisés dans le cancer
du sein et cet effet implique la voie du stress oxydant e t la vascularisation
tumorale. L’ensemble de ces travaux de thèse vise ainsi à approfondir les
connaissances des modes d’action des AGPI n-3 en vue d’études cliniques.
Mots clés. Acides gras polyinsaturés n-3 – Cancer du sei n – Traitement
anticancéreux – Stress Oxydant – Vascularisation tumorale.

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