Calcium(II)-sensitive and silsesquioxane-based contrast agents for magnetic resonance imaging [Elektronische Ressource] : synthesis, characterisation and mechanistic studies = Calcium(II)-sensitive und Silsesquioxan-basierte Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie / vorgelegt von Jörg Henig

De
CALCIUM(II)-SENSITIVE AND SILSESQUIOXANE-BASED CONTRAST AGENTS FOR MAGNETIC RESONANCE IMAGING Synthesis, Characterisation and Mechanistic Studies __________________ CALCIUM(II)-SENSITIVE UND SILSESQUIOXAN-BASIERTE KONTRASTMITTEL FÜR DIE MAGNETRESONANZTOMOGRAPHIE Synthese, Charakterisierung und Mechanistische Untersuchungen DISSERTATION der Fakultät für Chemie und Pharmazie der Eberhard Karls Universität Tübingen zur Erlangung des Grades eines Doktors der Naturwissenschaften 2010 vorgelegt von Jörg Henig Tag der mündlichen Prüfung: 28. April 2010 Dekan: Prof. Dr. Lars Wesemann 1. Berichterstatter: Prof. Dr. Hermann A. Mayer 2. Berichterstatter: Prof. Dr. Martin E. Maier 3. Berichterstatter: Prof. Dr. Franc Meyer Die vorliegende Arbeit wurde am Institut für Anorganische Chemie der Eberhard Karls Universität Tübingen im Zeitraum von Mai 2007 bis Januar 2010 unter Anleitung von Herrn Prof. Dr. Hermann A. Mayer angefertigt. Meinem Doktorvater, Herrn Prof. Dr. Hermann A. Mayer, danke ich herzlich für die die Überlassung des interessanten Themas, die Bereitstellung der hervorragenden Arbeitsbedingungen, die zahlreichen wertvollen Anregungen und Diskussionen, sein stetes Interesse an meiner Arbeit, das hervorragende Arbeitsklima, sowie die Möglichkeit, meine Ergebnisse auf Tagungen zu präsentieren.
Publié le : vendredi 1 janvier 2010
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CALCIUM(II)-SENSITIVE AND SILSESQUIOXANE-BASED
CONTRAST AGENTS FOR MAGNETIC RESONANCE IMAGING
Synthesis, Characterisation and Mechanistic Studies

__________________

CALCIUM(II)-SENSITIVE UND SILSESQUIOXAN-BASIERTE
KONTRASTMITTEL FÜR DIE MAGNETRESONANZTOMOGRAPHIE
Synthese, Charakterisierung und Mechanistische Untersuchungen





DISSERTATION

der Fakultät für Chemie und Pharmazie
der Eberhard Karls Universität Tübingen

zur Erlangung des Grades eines Doktors
der Naturwissenschaften


2010


vorgelegt von

Jörg Henig


























Tag der mündlichen Prüfung: 28. April 2010

Dekan: Prof. Dr. Lars Wesemann

1. Berichterstatter: Prof. Dr. Hermann A. Mayer
2. Berichterstatter: Prof. Dr. Martin E. Maier
3. Berichterstatter: Prof. Dr. Franc Meyer
Die vorliegende Arbeit wurde am Institut für Anorganische Chemie der Eberhard Karls
Universität Tübingen im Zeitraum von Mai 2007 bis Januar 2010 unter Anleitung von Herrn
Prof. Dr. Hermann A. Mayer angefertigt.


















Meinem Doktorvater,
Herrn Prof. Dr. Hermann A. Mayer,
danke ich herzlich für die die Überlassung des interessanten Themas,
die Bereitstellung der hervorragenden Arbeitsbedingungen,
die zahlreichen wertvollen Anregungen und Diskussionen,
sein stetes Interesse an meiner Arbeit,
das hervorragende Arbeitsklima,
sowie die Möglichkeit, meine Ergebnisse auf Tagungen zu präsentieren.


Dem Fonds der Chemischen Industrie gilt mein Dank für die Förderung durch ein
Promotionsstipendium.
Mein herzlicher Dank gilt:

Herrn Prof. Dr. M.E. Maier für die guten Ratschläge und die freundliche Übernahme des
Koreferats.

Herrn Prof. Dr. L. Wesemann für die Bereitstellung der sehr guten Arbeitsbedingungen.

Herrn Dr. I. Mamedov (Max-Planck-Institut für biologische Kybernetik, Tübingen) für das
zur Verfügung stellen von Substanzen, die Durchführung der Lumineszenzmessungen sowie
die gute Zusammenarbeit.

Frau Dr. É. Jakab Tóth (Le Centre de Biophysique Moléculaire, CNRS Orléans, Orléans) für
17
die herzliche Aufnahme in Orléans, die Möglichkeit O NMR- und NMRD-Untersuchungen
durchführen zu können, sowie ihre Unterstützung bei der Auswertung der Daten.

Frau Dr. P. Fousková und Herrn Bohuslav Drahos (Le Centre de Biophysique Moléculaire,
17
CNRS Orléans, Orléans) für die freundliche Einführung in die O NMR-Spektroskopie sowie
in die Tücken des SMARtracers.

Herrn Dr. K. Eichele für Rat und Tat bei allen NMR-spektroskopischen Problemen.

Frau A. Ehmann für die Pflege der NMR-Spektrometer und ihre Unterstützung bei allen
Belangen, die die Spektrometer betreffen.

Herrn Dr. J. Engelmann und Herrn Dr. S. Gottschalk (Max-Planck-Institut für biologische
Kybernetik, Tübingen) für die Durchführung der Relaxivitätsmessungen am 3 T MR Scanner.

Herrn Dr. G. Angelovski (Max-Planck-Institut für biologische Kybernetik, Tübingen) für
viele fruchtbare Diskussionen.

Herrn Prof. Dr. N.K. Logothetis (Max-Planck-Institut für biologische Kybernetik, Tübingen)
für die Bereitstellung der Infrastruktur seitens des Max-Planck-Instituts.

Herrn Dr. K. Möschel für die freundliche Aufnahme im IFIB und seine Hilfe in allen gebäudetechnischen Belangen.

Allen Angestellten und Praktikanten für ihren Beitrag zum Gelingen dieser Arbeit und die
durchgeführten Messungen.

Den Mitarbeitern des Arbeitskreises Mayer, allen voran Herrn Wolfgang Leis danke ich für
viele gute Ratschläge und das freundschaftliche Klima.

Meinen Eltern, meinem Bruder und ganz besonders Elif, die mich während der gesamten
Doktorarbeit uneingeschränkt unterstützt haben und auf die ich mich in allen Situationen stets
verlassen konnte.






















Parts of this work have been presented:

2+
„Azamacrocyclic Ca sensitive contrast agents for MR imaging”, COST D38 workshop,
Lisbon, Portugal, 2008


2+
„Ca sensitive contrast agents for MR imaging - Unexpected coordination behaviour of
2+ thlanthanide complexes in the presence of Ca ”, 38 International Conference on
Coordination Chemistry, Jerusalem, Israel, 2008


„The unexpected behaviour of potential calcium(II) sensitive contrast agents for MRI”,
nd
2 EuCheMS Chemistry Congress, Turin, Italy, 2008






























Meinen Eltern







































TABLE OF CONTENTS I
Table of Contents

Abbreviations ............................................................................................................................ V
1 Introduction ........................................................................................................................ 1
2 General Basics .................................................................................................................... 2
2.1 Magnetic Resonance Imaging ...................................................................................... 2
2.2 Contrast Agents in Magnetic Resonance Imaging ....................................................... 3
2.3 Mechanistic Aspects of Gadolinium(III)-based Contrast Agents ................................ 4
2.3.1 Inner-Sphere Relaxivity ........................................................................................ 6
2.3.2 Outer-Sphere Relaxivity ....................................................................................... 9
2.4 Types of Gadolinium(III) Chelates for Magnetic Resonance Imaging ..................... 10
2.4.1 Gd-DTPA and Derivatives ................................................................................. 10
2.4.2 Gd-DOTA-type Contrast Agents ........................................................................ 13
3 Calcium(II)-sensitive MRI Contrast Agents..................................................................... 16
3.1 Introduction ................................................................................................................ 16
3.1.1 Responsive or “Smart” Contrast Agents ............................................................ 17
3.1.1.1 Agents sensitive to enzyme activity ............................................................ 17
3.1.1.2 pH-dependent contrast agents ..................................................................... 19
3.1.1.3 Metal ion sensitive contrast agents ............................................................. 20
3.1.2 Aim of this Project .............................................................................................. 23
3.2 Results and Discussion .............................................................................................. 24
3.2.1 Relaxivity vs. Calcium(II) Concentration ........................................................... 24
3.2.2 Relaxivity vs. Complex Concentration ............................................................... 25
13.2.3 PGSE Diffusion H NMR Spectroscopy ............................................................ 26
31 1
3.2.4 P{ H} NMR Spectroscopy............................................................................... 29
3.2.5 Luminescence Spectroscopy............................................................................... 32
3.2.6 Determination of the Hydration Number q......................................................... 33 II TABLE OF CONTENTS
173.2.7 O NMR Spectroscopy ..................................................................................... 36
3.3 Conclusions ............................................................................................................... 41
4 Silsesquioxane-based MRI Contrast Agents .................................................................... 43
4.1 Introduction ............................................................................................................... 43
4.1.1 High Sensitivity MRI Contrast Agents .............................................................. 43
4.1.1.1 Macromolecular contrast agents ................................................................. 46
4.1.2 Silsesquioxanes .................................................................................................. 48
4.1.3 Aim of this project ............................................................................................. 49
4.2 Results and Discussion .............................................................................................. 51
4.2.1 Synthesis of T -Silsesquioxanes ........................................................................ 51 8
4.2.1.1 Synthesis of an amino-functionalised T -silsesquioxane ........................... 51 8
4.2.1.2 Synthesis of a carboxylic acid-functionalised T -silsesquioxane ............... 52 8
4.2.2 Introduction of Macrocyclic Ligands via their tert-Butyl protected Form ........ 52
t4.2.2.1 Synthesis of DOTA( Bu) ........................................................................... 53 3
t4.2.2.2 Coupling of DOTA( Bu) to octa(3-aminopropyl)silsesquioxane .............. 54 3
4.2.2.3 Deprotection of the carboxylic acid functions ............................................ 57
4.2.3 Introduction of Macrocyclic ligands via non tert-Butyl protected Forms ......... 58
4.2.3.1 Synthesis of La-DO3A-hexylamine ........................................................... 58
4.2.3.2 Coupling of La-DO3A-hexylamine to the silsesquioxane .......................... 60
4.2.3.3 Synthesis of DOTA(Bn) ............................................................................ 63 3
4.2.3.4 Coupling of DOTA(Bn) to octa(3-aminopropyl)silsesquioxane ............... 64 3
4.2.3.5 Cleavage of the benzyl esters ..................................................................... 66
4.2.4 Introduction of Charged Macrocyclic Complexes ............................................. 67
4.2.4.1 Synthesis of DOTAGA ............................................................................... 67
4.2.4.2 Synthesis of Gadoxane G ............................................................................ 70
4.2.4.3 Synthesis of DOTAMA and DOTABA ...................................................... 72
4.2.4.4 Coupling of DOTAMA complexes to the silsesquioxane .......................... 76
4.2.4.5 Synthesis of Gadoxane B ............................................................................ 77

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