Computational approaches for analyzing metabolic pathways [Elektronische Ressource] / vorgelegt von Torsten Blum

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Computational Approachesfor AnalyzingMetabolic PathwaysDissertationder Fakult at fur Informations- und Kognitionswissenschaftender Eberhard-Karls-Universit at Tubingenzur Erlangung des Grades einesDoktors der Naturwissenschaften(Dr. rer. nat.)vorgelegt vonDipl.-Inform. Torsten Blumaus LeipzigTubingen2009Tag der mundlic hen Quali k ation: 15.7. 2009Dekan: Prof. Dr. Oliver Kohlbacher1. Berichterstatter: Prof. Dr. Oliver Kohlbacher2. Berichterstatter: Prof. Dr. Hans-Peter Lenhof(Universit at des Saarlandes)ErklarungHiermit erkl are ich, dass ich diese Schrift selbst andig und nur mit den ange-gebenen Hilfsmitteln angefertigt habe und dass alle Stellen, die im Wortlautoder dem Sinne nach anderen Werken entnommen sind, durch Angaben derQuellen kenntlich gemacht sind.Tubingen, Juli 2009 Torsten BlumivZusammenfassungDer Metabolismus lebender Organismen besteht aus einem komplexen Net-zwerk chemischer Reaktionen, welche kleine Molekule transformieren, umEnergie und Biomasse aus N ahrsto en zu gewinnen. In solch einem Net-zwerk repr asentieren Sto w echselwege regulierte funktionelle Einheiten zurKonversion bestimmter Quellmetaboliten in Produktmolekule durch eine Se-quenz von Reaktionen. Jedoch ist das Wissen ub er Sto w echselwege, vorallem in neu sequenzierten Organismen, unvollst andig oder ben otigt nochexperimentelle Best atigung.
Publié le : jeudi 1 janvier 2009
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Computational Approaches
for Analyzing
Metabolic Pathways
Dissertation
der Fakult at fur Informations- und Kognitionswissenschaften
der Eberhard-Karls-Universit at Tubingen
zur Erlangung des Grades eines
Doktors der Naturwissenschaften
(Dr. rer. nat.)
vorgelegt von
Dipl.-Inform. Torsten Blum
aus Leipzig
Tubingen
2009Tag der mundlic hen Quali k ation: 15.7. 2009
Dekan: Prof. Dr. Oliver Kohlbacher
1. Berichterstatter: Prof. Dr. Oliver Kohlbacher
2. Berichterstatter: Prof. Dr. Hans-Peter Lenhof
(Universit at des Saarlandes)Erklarung
Hiermit erkl are ich, dass ich diese Schrift selbst andig und nur mit den ange-
gebenen Hilfsmitteln angefertigt habe und dass alle Stellen, die im Wortlaut
oder dem Sinne nach anderen Werken entnommen sind, durch Angaben der
Quellen kenntlich gemacht sind.
Tubingen, Juli 2009 Torsten BlumivZusammenfassung
Der Metabolismus lebender Organismen besteht aus einem komplexen Net-
zwerk chemischer Reaktionen, welche kleine Molekule transformieren, um
Energie und Biomasse aus N ahrsto en zu gewinnen. In solch einem Net-
zwerk repr asentieren Sto w echselwege regulierte funktionelle Einheiten zur
Konversion bestimmter Quellmetaboliten in Produktmolekule durch eine Se-
quenz von Reaktionen. Jedoch ist das Wissen ub er Sto w echselwege, vor
allem in neu sequenzierten Organismen, unvollst andig oder ben otigt noch
experimentelle Best atigung. Das m ogliche Vorkommen neuartiger oder al-
ternativer Pfade muss bei der Erforschung der metabolischen F ahigkeiten
von Organismen beruc ksichtigt werden. In diesem Zusammenhang bietet
die rechnergestutzte Herleitung biologisch bedeutsamer Pfade eine attraktive
Erg anzung zu experimentellen Studien und besitzt zahlreiche Anwendungen
in der Systembiologie.
Diese Arbeit prsentiert mehrere neuer rechnergestutzter Methoden zur
Analyse von Sto w echselwegen in genomweiten Netzwerken. Entwickelt wur-
de ein graphtheoretischer Ansatz, der das metabolische Netzwerk auf einen
gewichteten Graphen abbildet und einen e zien ten Pfadsuch-Algorithmus
zur Berechnung relevanter Biotransformationsrouten verwendet. Der Ansatz
wurde erg anzt durch die Integration weiterer relevanter Informationen, ab-
geleitet aus den biochemischen Entit aten (Metaboliten, Reaktionen und En-
zyme), die das Netzwerk aufbauen. Aus diesem Grund wurde eine verbesserte
Methode erzeugt, welche atomare Abbildungsregeln aus den chemischen Struk-
turen der Netzwerkverbindungen automatisch berechnet. Fur eine gegebene
Reaktion de niert eine atomare Abbildungsregel welches Atom einer Edukt-
verbindung auf welches Atom einer Produktverbindung transferiert wird. Die
Anwendung dieser Regeln erlaubt es den Fluss von Atomen in der Pfadsuche
zu verfolgen, was fur die Erkennung biochemisch unzul assiger Routen hilfre-
ich ist. Eine weitere Methode zur Absch atzung freier Reaktionsenthalpien
(Gibbs-Energien) unter (biochemischen) Standardbedingungen wurde ent-
wickelt und verwendet um die Pfadsuche zu verbessern. Die dritte Methode
erweiterte die Pfadanalyse durch vorhergesagte Informationen ub er die sub-vi
zellul are Lokalisierung der beteiligten Enzyme.
Um die Nutzlic hkeit der entwickelten Methoden fur metabolische Pfad-
analysen zu demonstrieren, wurden experimentell best atigte Biotransforma-
tionsrouten in den Netzwerken von Escherichia coli und Arabidopsis thaliana
vorhergesagt.
Im letzten Teil dieser Arbeit wird ein benutzerfreundliches Web-Interface,
genannt MetaRoute, zur Erkundung der metabolischen Netzwerke von hun-
derten von Organismen beschrieben.Abstract
The metabolism of living organisms consists of a complex network of chem-
ical reactions that transform small molecules to gain energy and biomass
from nutrients. In such a network, metabolic pathways represent regulated
functional units for converting particular source metabolites into product
molecules by a sequence of reactions. However, knowledge about pathways,
especially in newly sequenced genomes, is incomplete or remains to be exper-
imentally veri ed. The potential presence of novel or alternative pathways
has to be considered when investigating metabolic capabilities of organisms.
In this context, computational inference of biologically meaningful pathways
constitutes an attractive complement to experimental studies and has nu-
merous applications in systems biology.
This thesis presents several novel computational approaches for analyzing
metabolic pathways in genome-scale networks. A graph theoretical approach
was developed that maps the metabolic network onto a weighted graph and
uses an e cien t path- nding algorithm to calculate relevant biotransforma-
tion routes. The approach was complemented by the integration of further
relevant information derived from the biochemical entities (metabolites, reac-
tions and enzymes) that build up the network. For this purpose, an improved
method was created that automatically calculates atom mapping rules from
chemical structures of the network compounds. Given a chemical reaction,
an atom mapping rule de nes which atom of an educt compound is trans-
ferred to which atom of a product compound. The application of these rules
allows one to trace the o w of atoms in the path search, which is useful for
detecting biochemically unfeasible routes. A further method for estimating
Gibbs energy changes of reactions under (biochemical) standard conditions
was developed and used to improve the path search. The third method ex-
tended the pathway analysis using predicted information about subcellular
localizations of the enzymes involved.
To demonstrate the usefulness of the developed approaches for metabolic
pathway analysis, experimentally veri ed biotransformation routes in the
metabolic networks of Escherichia coli and Arabidopsis thaliana were pre-viii
dicted.
In the last part of this thesis a user-friendly web interface, called MetaRoute,
for exploring the metabolic networks for hundreds of organisms, is described.Acknowledgments
First of all, I want to thank my supervisor Prof. Dr. Oliver Kohlbacher for
the opportunity to work on an exciting research topic and the comprehensive
support during all phases of this thesis.
I would also like to thank all my colleagues for a pleasant time at the Di-
vision for Simulation of Biological Systems. Thanks to Nico Pfei er, Dr. An-
dreas K amper and Sebastian Briesemeister for critical proofreading of my
scienti c writings; Muriel Quenzer and Jan Schulze for providing a running
working environment; Sandra Gesing which is not just a colleague but also a
good friend; Marc Sturm, Nora Toussaint, Lena Feldhahn, Andreas Bertsch,
Nina Fischer, Sven Nahnsen, Marc R ottig, Marcel Schumann, Erhan Kenar,
Claudia Walter and my former colleagues Dr. Annette H oglund, Dr. Pierre
D onnes and Dr. Andreas Kerzmann for a good and motivating working at-
mosphere.
Many thanks also to my cooperating partners: Scott Brady, Dr. Jan
Kun tzer, Andreas Gerasch, Jan Mitschke, Yin Lam, Dr. Hagit Shatkay,
Dr. Stefan Rensing, Prof. Dr. Hans-Peter Lenhof and Prof. Dr. Michael Kauf-
mann.
Furthermore, I want to thank my parents which made my study and
Ph.D. thesis possible.
Last but not least, I would like to thank Martina Leibig, the most impor-
tant person for me, for her encouragements, inspiring discussions and sharing
my interests in bioinformatics, biochemistry and molecular biology (among
many other things).x
In accordance with the standard scienti c protocol, I will use the per-
sonal pronoun \we" to indicate the reader and the writer, or my scienti c
collaborators and myself.

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