Développement de thérapies cellulaires pour les complications urinaires et sexuelles de la prostatectomie radicale, Development of cell therapies for urinary and sexual complications of radical prostatectomy

De
Publié par

Sous la direction de Rene Yiou, Eddahibi Saadia
Thèse soutenue le 01 juillet 2008: Paris Est
Notre travail comporte une partie de chirurgie expérimentale sur animaux par création de modèles d'incontinence urinaire (chez la truie) et le dysfonctionnement érectile (chez le rat) et par évaluation de nouvelles thérapies cellulaires. Dans le modèle de l'incontinence urinaire chez la truie, nous avons montré que l'appareil sphinctérien de la truie se rapproche morphologiquement de celui de l'homme par sa taille, sa forme et sa composition en fibres de type I lui conférant une activité tonique basale mesurable en urodynamique. A l'aide de ce modèle, nous avons envisagé une nouvelle méthode de transfert intra urétral de cellules précurseur musculaires par implantation directe des ficres musculaires (CPM) avec leurs cellules satellites attachées en fourme de bandelette de muscle. Nous avons notamment observé la formation de fibres musculaires striées et un bourgeonnement de terminaisons nerveuses venant au contact de nouvelles plaques motrices. Nous avons conclu donc, que le transfert de CPM par implantation chirurgicale de bandelette musculaire apparaît comme une méthode simple permettant d'obtenir la formation de fibres striées en position ectopique. Et donc, nos résultats fournissent les bases biologiques pour une thérapie cellulaire des pathologies sphinctériennes en général. Dans le modèle de la dysfonction érectile chez le rat, les résultats qu'on a obtenus, suggèrent que le principal mécanisme de la dysfonction érectile après section des nerfs caverneux est plutôt la conséquence de l'apoptose diffuse des cellules conjonctives et des cellules musculaires lisses caverneuses que de l'absence de Nitrique Oxyde. L'injection de cellules médullaires de la moelle osseuse pourrait constituer un traitement curatif de la dysfonction érectile après prostatectomie radicale en remplaçant les cellules apoptotiques.
-Cellules précurseurs musculaires
-Incontinence urinaire
-Dysfonction érectile
-Cellules médullaires
Our work included a part of surgical experiments on animals by creation of models of urinary incontinence (female pig) and model of erectile dysfunction (rat) and by the evaluation of new therapies for these two kinds of pathology. In the model of urinary incontinence of female pig, we showed that the urethral sphincter of the female pig gets closer morphologically to that of the human by its size, its form and its composition in type I fibres which excrete basic tonic activity measurable by urodynamique study. With the help of this model, we envisaged a new method of intra urethral transfer of precursor muscle cells (MPC) directly by surgical implantation of muscle fibres associated with their attached satellites cells in form of muscular band. We notably noticed the formation of striated muscular fibres and sprouting of nervous endings coming in contact of new motor unites. We concluded therefore, that the transfer of MPC by surgical implantation of muscular band appears as a simple method allowing the formation of new striated fibres in an ectopique position. And therefore, our results provide the biological bases for cell therapy for treatment of sphincter pathologies in general.
Source: http://www.theses.fr/2008PEST0018/document
Publié le : lundi 19 mars 2012
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UNIVERSITE PARIS 12- VAL DE MARNE
UFR DES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA SANTE




THÉSE DE DOCTORAT DU GRADE DE DOCTEUR DE
II

DISCIPLINE: BIOLOGIE CELLULAIRE ET MOLECULAIRE

Présentée par :
Salem SWIEB

DEVELOPPEMENT DE THERAPIES CELLULAIRES POUR
LES COMPLICATIONS URINAIRES ET SEXUELLES DE LA
PROSTATECTOMIE RADICALE


Date de soutenance : 1 juillet 2008



Jury :
Professeur DROUPY Stéphane
Docteur WALLERAND Hervé
Directeur de Thèse : Docteur René YIOU
Co-directrice de Thèse : Docteur Eddahibi SAADIA
1
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Je dédie cette thèse :


A ma mère,
A mon père,

A ma femme et mes enfants

A tous me soutiennent.
2
X[$V?VTWXWLIPHP?XDLHPUqUHHQHWFUVHREMERCIEMENTS

Je tiens à exprimer toute ma reconnaissance au Professeur Dominique CHOPIN pour
son et pour
recherche. Pendant la première année de ce travail et sous sa direction, le Professeur
Dominique CHOPIN témoigné sa plus grande confiance et encouragé lors de
nombreuses occasions.

Je remercie très respectueusement le Professeur Claude Clément ABBOU pour
iance, sa clairvoyance et son soutien à la
recherche urologique.

Je remercie particulièrement le Docteur René YIOU pour être mon
directeur de thèse suite au décès du Pr Dominique CHOPIN. Un grand merci pour son aide
précieuse dans ce travail, son amitié tout au long de ces trois années et pour son inestimable
contribution à la réalisation et à la correction de ce mémoire de thèse.

Je remercie également le docteur Eddahibi SAADIA et son équipe pour leur
contribution à ce travail et leur amitié.

Je remercie tout le personnel du Centre de Recherches Chirurgicales Dominique
Chopin, et tous les membres de IMRB U841 eq07, INSERM 0011, INSERM
492 de
cette période.

Je tiens à remercier tout particulièrement le Professeur Michel GOOSSENS et le
Professeur Yannick LAPERCHE (Ecole doctorale Université Paris XII) pour leur aide
inestimable résoudre les nombreux problèmes auxquels je fus confronté
pendant mon cursus doctoral et la rédaction de ce travail de thèse.




3
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PR Prostatectomie Radicale
DE Dysfonction Erectile
CM Cellules Médullaires
NOS Nitrique Oxyde Synthase
CPM Cellules Précurseur Musculaires
HGF Hepatocyte Growth Factor
ISU Insuffisant Sphinctérienne Urétral.
IGF Insulin like Growth factor
N-CAM
CNTF Ciliary Neurotrophic Factor
SF Sprouting Factor
NO Nitrique Oxyde
PpDE Post-prostatectomie Dysfonction Erectile
CSM Cellules Souches Mésenchymateuses
CSH Cellules Souches Hématopoïétiques
iNOS Nitrique Oxyde Synthase inductible.
MO Moelle Osseuse.
NOSe Nitrique Oxyde Synthase endothéliale
NOSn Nitrique Oxyde Synthase neuronal
ICP Intra Caverneuses Pressure
FGF Fibroblast Growth Factor
TGF-ß Transforming Growth Factor- ß
IGF Insulin-like Growth Factor
TNF- Tumor Necrosis factor-
IL-6 Interleukine 6
SP Side Population
MDR Multidrug Resistance Protein
NGF Nerve Growth Factor
TGF Transforming Growth Factor
VEGF Vascular Endothelial Growth Factor
GDNF Gliale cell Derived Neurotrophic Factor.
4
HODRKXUXQHVDHHDpRULLDpOGXG?OVOOHFFODPQTABLE DES MATIERES

Introduction .......................................................................................................................... 8
Le cancer de prostate : épidémiologie et prise en charge de la forme localisée de la
prostatectomie radicale ......................................................................................................... 11
Complications du traitement chirurgical du cancer de prostate ; incontinence urinaire et
dysfonction érectile .............................................................................................................. 12
.................................................................................................. 12
1.1. F ....................................... 12
1.2. phinctérienne urétrale survenant après
prostatectomie radicale.............................................................................................. 13
1.2.1. Rééducation .......................................................................................................... 13
1.2.2. Traitement pharmacologique ................................................................................. 13
1.2.3. Injection de macroplastiques ................................................................................. 14
1.2.4. Sphincter artificiel ................................................................................................. 14
2. La dysfonction érectile .................................................................................................... 15
2.1. Fréquence de la dysfonction érectile après prostatectomie radicale ........................... 15
2.2. Traitements actuels de la dysfonction érectile après prostatectomie radicale ............. 17
Justification de la recherche et état des connaissances sur le sujet................................... 19
1. nsuffisance sphinctérienne .......... 19
1.1. Rôle des cellules satellites dans la régénération des muscles striés ...................... 19
1.1.1. Les cellules satellites ....................................................................................... 19
1.1.2. Activation des cellules satellites ...................................................................... 20
1.1.3. Les autres cellules précurseurs musculaires ..................................................... 22
1.1.4. Rôle des cellules satellites dans la régénération du sphincter strié urétral ......... 23
1.2. Potentiel thérapeutique des cellules satellites........................................................ 23
1.2.1. Les maladies musculaires ................................................................................ 23
1.2.2. Les pathologies cardiovasculaires .................................................................... 24
5
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1.3. Problématique de la survie des cellules satellites après injection dans un muscle
déficient ................................................................................................................ 25
1.3.1. Seul les cellules ayant des caractéristiques de cellules souches survivantes après
...................................................................................... 26
1.3.2. Conditions de culture a
un muscle ............................................................................................................... 27
1.4. Problématique de la greffe de cellule dans le cas de 28
1.5. Interaction entre régénération musculaire et régénération nerveuse .................. 30
1.5.1. Mécanismes de la régénération nerveuse ......................................................... 30
1.5.2. Bourgeonnement neuromusculaire et facteur de bourgeonnement .................... 31
1.6. Résumé des expérimentations animales effectuées par équipe (chez la souris et le
rat et la truie : greffe de cellules satellites cultivées=échec) ..................................... 33
2. Thérapie cellulaire de la dysfonction érectile après prostatectomie radicale ............... 35
2.1. Physiopathologie de la dysfonction érectile après prostatectomie radicale ......... 35
2.2. Différentes populations de cellules médullaires et leur potentiel thérapeutiques
da ..................................................................................... 37
2.2.1. Les cellules souches mésenchymateuses .......................................................... 37
2.2.2. Les cellules souches hématopoïétiques ............................................................ 38
2.2.3. Les cellules progénitrices endothéliales ........................................................... 39
2.3. Description des différents modèles animaux existant de dysfonction érectile post
prostatectomie radicale et des nouvelles approches thérapeutiques en cours de
..................................................................... 42
2.3.1. Les modèles animaux de dysfonction érectile .................................................. 42
2.4. Nouvelles stratégies thérapeutiques
centres ...................................................................................................................... 43

6
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Hypothèse 1 ...................................................................................................................................... 46
Hypothèse 2 ...................................................................................................................................... 46

RESUMES DES ARTICLES ET PUBLICATIONS ......................................................... 47
........................................................................................................................ 49
Article 1 ........................................................................................................................................... 50

........................................................................................................................ 58
Article 2 ........................................................................................................................................... 60

........................................................................................................................ 67
Article 3 ........................................................................................................................................... 69
DISCUSSION GENERALE ............................................................................................... 91
CONCLUSION ET PERSPECTIVES ............................................................................. 100

Références .......................................................................................................................... 104
7
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INTRODUCTION

















8 DEVELOPPEMENT DE THERAPIES CELLULAIRES POUR LES
COMPLICATIONS URINAIRES ET SEXUELLES DE LA PROSTATECTOMIE
RADICALE.

. Une forte
incidence est retrouvée dans les populations des Etats-Unis, en particulier dans la population
France, Un homme sur 8 développera un cancer de la prostate
.

La prostatectomie radicale représente le traitement de référence de la forme localisée
du cancer de la prostate. Elle est souvent accompagnée de complications post-chirurgicales
plus ou moins gênantes et pouvant diminuer la qualité de vie de la plupart des patients. La
dysfonction érectile et l'incontinence urinaire sont les complications les plus fréquentes de ce
type de chirurgie.

On sphinctérienne
suite a phincter urétral (blessure, ischémie, paralysie par nécrose,
peut-être associée à une instabilité vésicale avec une hypocompliance.
De plus, les blessures du plancher pelvien musculaire et les lésions neurologiques peuvent
aussi être des facteurs importants.
La rééducation ou des injections péri urétrales (des macroplastiques etc..) sont
possi
compréhension du dispositif par le patient et dont le devenir à très long terme reste incertain,
ce qui limite leur utilisation.

La dysfonction érectile (DE) est aussi, une séquelle fréquente de la chirurgie du cancer
de la prostate. Elle est classiquement attribuée à une lésion des bandelettes nerveuses
végétatives (nerfs caverneux) destinées aux formations érectiles péniennes. Ces éléments
.

9
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