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Informations
Publié par | Thesee |
Nombre de lectures | 53 |
Langue | Français |
Poids de l'ouvrage | 10 Mo |
Extrait
AVERTISSEMENT
Ce document est le fruit d'un long travail approuvé par le
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LIENS
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http://www.culture.gouv.fr/culture/infos-pratiques/droits/protection.htm
Université Henri Poincaré – Nancy I
U.F.R. Sciences et techniques de la matière et des procédés
École doctorale lorraine de chimie et physique moléculaires
Thèse
présentée pour l’obtention du titre de
Docteur de l’Université Henri Poincaré
en Chimie Informatique et Théorique
par Alexandre Beautrait
DÉVELOPPEMENT ET VALIDATION
DE LA PLATEFORME DE CRIBLAGE VIRTUEL VSM-G
ET
ÉTUDE DU DOMAINE FAT DE LA KINASE
D'ADHÉRENCE FOCALE FAK
Soutenue à huis clos le 15 janvier 2008
Membres du Jury :
Rapporteurs : M. Nicolas Moitessier Professeur Assistant, CR CNRS,
Mc Gill University, Montréal, Canada
M. Luc Morin-Allory Professeur, Université d'Orléans, Orléans
Examinateurs : M. Daniel Canet Professeur, Université H. Poincaré, Nancy
Mme Marie-Dominique Devignes CR CNRS, LORIA, Nancy
M. Nicolas Floquet CR CNRS, Faculté de Pharmacie, Montpellier
M. Bernard Maigret DR CNRS, LORIA, Nancy (Directeur de thèse)
M. Michel Souchet Docteur, Fournier Pharma / Solvay, Daix
Équipe ORPAILLEUR, Laboratoire Lorrain de recherche en Informatique et ses Applications (LORIA)
UMR 7503 - Campus Scientifique - BP 239 - 54506 Vandœuvre-lès-Nancy Cedex
Université Henri Poincaré – Nancy I
U.F.R. Sciences et techniques de la matière et des procédés
École doctorale lorraine de chimie et physique moléculaires
Thèse
présentée pour l’obtention du titre de
Docteur de l’Université Henri Poincaré
en Chimie Informatique et Théorique
par Alexandre Beautrait
DÉVELOPPEMENT ET VALIDATION
DE LA PLATEFORME DE CRIBLAGE VIRTUEL VSM-G
ET
ÉTUDE DU DOMAINE FAT DE LA KINASE
D'ADHÉRENCE FOCALE FAK
Soutenue à huis clos le 15 janvier 2008
Membres du Jury :
Rapporteurs : M. Nicolas Moitessier Professeur Assistant, CR CNRS,
Mc Gill University, Montréal, Canada
M. Luc Morin-Allory Professeur, Université d'Orléans, Orléans
Examinateurs : M. Daniel Canet Professeur, Université H. Poincaré, Nancy
Mme Marie-Dominique Devignes CR CNRS, LORIA, Nancy
M. Nicolas Floquet CR CNRS, Faculté de Pharmacie, Montpellier
M. Bernard Maigret DR CNRS, LORIA, Nancy (Directeur de thèse)
M. Michel Souchet Docteur, Fournier Pharma / Solvay, Daix
Équipe ORPAILLEUR, Laboratoire Lorrain de recherche en Informatique et ses Applications (LORIA)
UMR 7503 - Campus Scientifique - BP 239 - 54506 Vandœuvre-lès-Nancy Cedex
TABLE DES MATIÈRES
1 PARTIE 1 - INTRODUCTION
3 I- Étude théorique du vivant à l’échelle moléculaire .......................................................
3 I-1. Structure des biomolécules ....................................................................................
I-1.1. Des acides nucléiques à l’information génétique ........................................ 3
I-1.2. Du génome au protéome .............................................................................. 4
I-2. Vue globale : du génome à l’interactome .............................................................. 7
I-3. L’ère de la post-génomique ................................................................................... 8
10 II- Étapes de mise au point d’un médicament ....................................................................
II-1. Identification et validation des cibles thérapeutiques .......................................... 11
II-2. Identification des composés prometteurs (touches) ............................................. 11
II-3. Mise au point et optimisation de composés spécifiques (têtes de série) .............. 13
II-4. Essais pré-cliniques et cliniques .......................................................................... 13
14 II-5. Bilan financier ................................................
III- Rôle des méthodes informatiques dans l’étude du vivant et contribution de la
15
modélisation moléculaire ...................................................................................................
III-1. L’essor de l’informatique et l’avènement des simulations ................................. 15
III-2. La modélisation moléculaire et ses applications ................................................ 16
17 IV- Présentation des travaux de recherche ............................................................................
19 PARTIE 2 – MÉTHODOLOGIE
I- La mécanique moléculaire ................................................................................................. 21
21 I-1. Notions de potentiels et de champs de force .........................................................
22 I-1.1. Potentiel entre atomes liés ...........................................................................
I-1.2. Potentietomes non-liés .................................................................... 23
I-2. Paramétrisation du champ de force et son application aux biomolécules ............. 26
I-3. Principal axe de développement des champs de force : la polarisation ................ 27
28 I-4. Méthodes d’exploration de l’hypersurface d'énergie d’un système moléculaire ..
28 I-4.1. Minimisation de l'énergie ............................................................................
I-4.2. Méthodes de recherche conformationnelle .................................................. 30
Recherche systématique .............................................................................. 30
Recherche stochastique - exemple du Monte Carlo .................................... 31
31 Recherche déterministe - exemple de la dynamique moléculaire ..............
32 I-5. Les ensembles thermodynamiques ........................................................................
i
I-6. La dynamique moléculaire .................................................................................... 32
32 I-6.1. Principe ........................................................................................................
I-6.2. Intégration des trajectoires .......................................................................... 33
I-7. Méthodes de description de l’environnement ....................................................... 35
I-7.1. Représentation du solvant ........................................................................... 35
I-7.2. Conditions périodiques aux limites ............................................................. 35
36 I-7.3. Prise en compte des interactions entre atomes non-liés ..............................
I-7.4. Calcul des interactions électrostatiques ....................................................... 37
I-8. Particularité des systèmes biomoléculaires par dynamique moléculaire .............. 37
I-8.1. La dynamique moléculaire portée sur des architectures parallèles ............. 38
I-8.2. Vers la simulation de systèmes de plus en plus complexes ......................... 39
40 II- Les techniques informatiques de la recherche de médicaments ................................
II-1. Le principe du criblage virtuel ............................................................................. 40
II-1.1. Utilisation dans le cadre de la recherche de nouveaux médicaments ........ 40
II-1.2. Les différentes stratégies du criblage virtuel ............................................. 41
II-2. Le docking ........................................................................................................... 44
44 II-2.1. Principe ....................................................................
I