Etude de la dynamique des conséquences fonctionnelles périphériques et centrales de lésions oculaires focales, Dynamic of functional consequences of central and peripheral lesions after focal ocular lesions

De
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Sous la direction de Guillaume Masson, Frédéric Chavane
Thèse soutenue le 25 juin 2010: Aix Marseille 2
Le cerveau montre d’étonnantes capacités d’adaptation aux modifications des entrées sensorielles, celles-ci pouvant avoir pour origine une modification de l’environnement ou être liées à une pathologie de l’organe récepteur lui-même. Les techniques d’imagerie fonctionnelle permettent d’étudier l’impact d’une atteinte du récepteur sensoriel du système visuel, la rétine, sur le fonctionnement et les capacités de réorganisation du cortex visuel primaire. Le but de ce travail était d’ouvrir des pistes de recherche sur les conséquences fonctionnelles centrales et périphériques de pathologies oculaires se manifestant toute par un scotome visuel important. Dans un premier temps, nous avons étudié l’organisation fonctionnelle du cortex visuel humain en Imagerie par Résonance Magnétique fonctionnelle (IRMf) à haut champ (3T). Le but de cette étude était de cartographier et de délimiter de manière reproductible les aires visuelles de bas niveau (V1, V2 et V3) par la réalisation de cartes corticales rétinotopiques. Nous avons développé un protocole expérimental spécifique afin d’étudier, chez le sujet sain, les modifications de l’organisation rétinotopique corticale en présence d’une interruption locale de stimulation rétinienne (scotome artificiel). Ce protocole a ensuite été appliqué chez un patient présentant une maculopathie en phase aiguë et après récupération fonctionnelle. Cette étude confirme la possibilité de mesurer sur la surface corticale des zones d’activités différentielles correspondant à une modification localisée de la sensibilité rétinienne et permettra, dans le cas d’atteintes rétiniennes évolutives, d’étudier les phénomènes de plasticité corticale au cours de l’évolution de ces pathologies. Dans un second temps, nous avons mis au point un dispositif d’imagerie optique afin de caractériser l’organisation rétinotopique de l’aire V1 chez le rat. Le développement de cette méthode va nous permettre de lancer deux études importantes. Premièrement, nous étudierons la cinétique des modifications de la carte rétinotopique et de l’activité neuronale afin d’évaluer le rôle respectif des phénomènes de plasticité corticale ou de modification du gain neuronal dans la réorganisation fonctionnelle du cortex visuel après lésion rétinienne. Ces résultats 3 seront à comparer aux données acquises en IRMf chez l’homme. Deuxièmement, cette méthode est le préalable à une étude complémentaire qui a pour but de tester l’impact fonctionnel d‘implants rétiniens chez le rat. Les lésions oculaires impliquent aussi des réorganisations locales, en particulier vasculaires dont les conséquences fonctionnelles sont mal connues. Nous avons donc développé en parallèle des modèles de lésions périphérique permettant l’étude des conséquences sur la rétinotopie d’un scotome induit à la suite d’une atteinte sensorielle périphérique. Ce travail ouvre plusieurs perspectives quant à l’exploration fonctionnelle dans des pathologies comme la DMLA.
-Cortex visuel
-Imagerie par resonance magnetique
-Imagerie optique
-Scotome
The brain shows a high ability to reorganize following alteration of sensorial input that may result from modification of the environment or disease of sensorial organs. Modern functional imagery techniques allow to examine the impact on the visual system of such alterations. The aim of this thesis was to develop new approaches for studying at the cortical level, functional consequences of ocular disease associated with a significant visual scotoma. In the first section of this thesis, we used high-field (3T) functional magnetic resonance imaging (fMRI) to study the cortical functional architecture. Our goal was to map the retinotopic organization of human early visual cortical areas (V1, V2, V3). By this method, we identified modifications of retinotopic organization induced by a focal loss of retinal stimulation (artificial scotoma) and we observed the cortical projections of artificial scotoma on healthy subjects by the mean of a specific stimulus. In the following part of the experimentation, this protocol was used on a patient who showed a maculopathy at the acute stage and after recovery. This study confirms the ability to evaluate the cortical representation (size and location) of a focalized modification of the retinal sensibility threshold and could serve as a basis for the future investigation of cortical plasticity in the visual cortex following retinal diseases. The second section of this thesis was directed to the development of optical imaging intrinsic signals on small animals. Our goals were to characterize the retinotopic organization of rat’s visual cortex. With this method, we will investigate the kinetics of cortical remapping and modifications of the neuronal activity level following retinal lesion. These results will be compared to the data previously acquired by fMRI in humans. Another application of our method will be to study the functional impact of retinal prosthesis. Ocular lesions are associated with local modifications of retinal tissue, and especially with neovascular ingrowth, for which functional consequences have not been totally clarified. We therefore developed models of peripheral lesions, which allow to study the effect of scotoma on retinotopic organization of primary visual cortex after peripheral sensory lesion. This thesis gives some new directions in the functional exploration in retinal disease as Age Related Macular Degeneration (ARMD).
-Visual cortex
-Fmri
-Optical imaging
-Scotoma
Source: http://www.theses.fr/2010AIX20671/document
Publié le : lundi 31 octobre 2011
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UNIVERSITÉ DE LA MÉDITERRANÉE

FACULTE DE MÉDECINE DE MARSEILLE



Etude de la dynamique des conséquences fonctionnelles périphériques et
centrales de lésions oculaires focales





T H È S E

Présentée et publiquement soutenue devant




LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE MARSEILLE


Le 25 Juin 2010

Par Mr Louis HOFFART

Né le 1er Avril 1976 à Melun



Pour obtenir le grade de DOCTEUR de L’UNIVERSITÉ de la MÉDITERRANÉE


SPÉCIALITÉ : NEUROSCIENCES

Ecole Doctorale des Sciences de la Vie et de la Santé

Institut des Neurosciences Cognitives de la Méditerranée



Membres du Jury de la Thèse :

Pr. John Conrath Président du Jury Université d’Aix-Marseille
Dr. Yves Trotter Rapporteur CNRS - Université Paul Sabatier, Toulouse
Pr. Dan Milea Rapporteur Université d’Angers
Pr. Tristan Bourcier Examinateur Université de Strasbourg
Dr. Guillaume Masson Directeur CNRS - Université d’Aix-Marseille
Dr. Frédéric Chavane Co-directeur CNRS - Université d’Aix-Marseille

Résumé
!
! Le cerveau montre d’étonnantes capacités d’adaptation aux modifications des
entrées sensorielles, celles-ci pouvant avoir pour origine une modification de
l’environnement ou être liées à une pathologie de l’organe récepteur lui-même. Les
techniques d’imagerie fonctionnelle permettent d’étudier l’impact d’une atteinte du
récepteur sensoriel du système visuel, la rétine, sur le fonctionnement et les
capacités de réorganisation du cortex visuel primaire. Le but de ce travail était
d’ouvrir des pistes de recherche sur les conséquences fonctionnelles centrales et
périphériques de pathologies oculaires se manifestant toute par un scotome visuel
important.

Dans un premier temps, nous avons étudié l’organisation fonctionnelle du cortex
visuel humain en Imagerie par Résonance Magnétique fonctionnelle (IRMf) à haut
champ (3T). Le but de cette étude était de cartographier et de délimiter de manière
reproductible les aires visuelles de bas niveau (V1, V2 et V3) par la réalisation de
cartes corticales rétinotopiques. Nous avons développé un protocole expérimental
spécifique afin d’étudier, chez le sujet sain, les modifications de l’organisation
rétinotopique corticale en présence d’une interruption locale de stimulation rétinienne
(scotome artificiel). Ce protocole a ensuite été appliqué chez un patient présentant
une maculopathie en phase aiguë et après récupération fonctionnelle. Cette étude
confirme la possibilité de mesurer sur la surface corticale des zones d’activités
différentielles correspondant à une modification localisée de la sensibilité rétinienne
et permettra, dans le cas d’atteintes rétiniennes évolutives, d’étudier les phénomènes
de plasticité corticale au cours de l’évolution de ces pathologies.

Dans un second temps, nous avons mis au point un dispositif d’imagerie optique afin
de caractériser l’organisation rétinotopique de l’aire V1 chez le rat. Le
développement de cette méthode va nous permettre de lancer deux études
importantes. Premièrement, nous étudierons la cinétique des modifications de la
carte rétinotopique et de l’activité neuronale afin d’évaluer le rôle respectif des
phénomènes de plasticité corticale ou de modification du gain neuronal dans la
réorganisation fonctionnelle du cortex visuel après lésion rétinienne. Ces résultats
2

seront à comparer aux données acquises en IRMf chez l’homme. Deuxièmement,
cette méthode est le préalable à une étude complémentaire qui a pour but de tester
l’impact fonctionnel d‘implants rétiniens chez le rat.

Les lésions oculaires impliquent aussi des réorganisations locales, en particulier
vasculaires dont les conséquences fonctionnelles sont mal connues. Nous avons
donc développé en parallèle des modèles de lésions périphérique permettant l’étude
des conséquences sur la rétinotopie d’un scotome induit à la suite d’une atteinte
sensorielle périphérique. Ce travail ouvre plusieurs perspectives quant à l’exploration
fonctionnelle dans des pathologies comme la DMLA.


Mots clés : Cortex visuel, imagerie par résonnance magnétique fonctionnelle,
imagerie optique, scotome




















3

Abstract
The brain shows a high ability to reorganize following alteration of sensorial
input that may result from modification of the environment or disease of sensorial
organs. Modern functional imagery techniques allow to examine the impact on the
visual system of such alterations. The aim of this thesis was to develop new
approaches for studying at the cortical level, functional consequences of ocular
disease associated with a significant visual scotoma.

In the first section of this thesis, we used high-field (3T) functional magnetic
resonance imaging (fMRI) to study the cortical functional architecture. Our goal was
to map the retinotopic organization of human early visual cortical areas (V1, V2, V3).
By this method, we identified modifications of retinotopic organization induced by a
focal loss of retinal stimulation (artificial scotoma) and we observed the cortical
projections of artificial scotoma on healthy subjects by the mean of a specific
stimulus. In the following part of the experimentation, this protocol was used on a
patient who showed a maculopathy at the acute stage and after recovery. This study
confirms the ability to evaluate the cortical representation (size and location) of a
focalized modification of the retinal sensibility threshold and could serve as a basis
for the future investigation of cortical plasticity in the visual cortex following retinal
diseases.

The second section of this thesis was directed to the development of optical imaging
intrinsic signals on small animals. Our goals were to characterize the retinotopic
organization of rat’s visual cortex. With this method, we will investigate the kinetics of
cortical remapping and modifications of the neuronal activity level following retinal
lesion. These results will be compared to the data previously acquired by fMRI in
humans. Another application of our method will be to study the functional impact of
retinal prosthesis.

Ocular lesions are associated with local modifications of retinal tissue, and
especially with neovascular ingrowth, for which functional consequences have not
been totally clarified. We therefore developed models of peripheral lesions, which
4

allow to study the effect of scotoma on retinotopic organization of primary visual
cortex after peripheral sensory lesion. This thesis gives some new directions in the
functional exploration in retinal disease as Age Related Macular Degeneration
(ARMD).



Keywords: Visual cortex, fMRI, Optical imaging, Scotoma





































5

Remerciements
De nombreuses personnes m’ont aidé dans ce parcours long de presque cinq
années, qu’elles en soient ici remerciées !

Merci à Fréderic Chavane et Guillaume Masson d’avoir dirigé cette thèse et à John
Conrath d’avoir accepté de présider ce jury.

Merci au Pr. Bernard Ridings pour son soutien dans cette voie longue et difficile
depuis mon externat !

Merci au Pr. Danielle Denis pour m’avoir accueilli dans son service il y a quelques
années et m’avoir montré les premiers pas de la rédaction d’un article scientifique.
J’espère que nous pourrons mettre en place, ensemble, une ophtalmologie
universitaire Marseillaise de premier plan !

Merci à Yves Trotter et Dan Milea d’avoir accepté d’expertiser ce travail.

Merci à Tristan Bourcier, mon « vieux » chef de XV-XX et maintenant ami, d’avoir
accepté de participer au jury de cette thèse.

Merci à Sébastien Roux d’avoir pris le relai, et de maintenant faire tourner la manip
d’imagerie optique comme un chef, et pour les supers figures en urgence !

Merci à toute l’équipe du laboratoire INCM : Eric, Thomas, Ivo…

Merci aux autres doctorants de l’INCM pour la bonne ambiance.

Merci aux étudiants de l’équipe et colocataires de bureaux, au cours de toutes ces
années : Alex, Fred, Jérôme, Quentin…

Merci aux personnes volontaires et aux patients (et aux nombreux rats…) qui ont
accepté de participer à mes expériences.

Et bien évidemment, merci à celle qui supporte les nuits, les week-ends et
autres…consacrés à la rédaction de cette thèse et sans qui je ne pourrais avancer :
Céline


A Vanessa et Elsa.








6

Table des matières

Résumé.....................................................................................................................2
Abstract....................................................................................................................4
Remerciements......................................................................................................6
Liste des abréviations.......................................................................................11
Introduction ..........................................................................................................12
1. Organisation des voies visuelles.........................................................................12
1.1. Synopsis des voies visuelles.........................................................................12
1.2. La rétine ........................................................................................................13
1.2.1. Introduction .............................................................................................13
1.2.2. Les photorécepteurs ...............................................................................13
1.2.3. La transduction et les inter-neurones......................................................16
1.2.4. Les cellules ganglionnaires et les champs récepteurs............................17
1.3. Les voies visuelles thalamo-corticales ..........................................................19
1.3.1. Considérations générales .......................................................................19
1.3.2. Le corps géniculé latéral .........................................................................20
1.3.3. L’aire V1..................................................................................................20
1.4. Traitement du mouvement et de la couleur...................................................25
1.4.1. Voie dorsale : traitement du mouvement....................................................25
1.4.2. Voie ventrale : traitement de la couleur ..................................................26
1.4.3. Cortex associatif .....................................................................................28
1.5. La voie koniocellulaire...................................................................................28
1.6. L’organisation rétinotopique des aires visuelles corticales ...........................31
1.7. Etude de la dynamique des conséquences fonctionnelles périphériques et
centrales de lésions oculaires focales....................................................................33
1.7.1. Scotomes et Pathologies rétiniennes .........................................................33
1.7.2. Organisation rétinotopique du cortex visuel et représentation corticale de
scotomes rétiniens: Etude en IRM fonctionnelle (IRMf) .........................................35
1.7.3. Réorganisation des cartes corticales rétinotopiques après lésion
rétinienne : étude en imagerie optique...................................................................37
1.7.4. Développement de modèles de lésions périphériques...............................39
7

Rétinotopie et IRMf.............................................................................................41
1. Introduction..........................................................................................................41
2. Imagerie par Résonance Magnétique .................................................................42
2.1. Principes de l’IRM .........................................................................................43
2.1.1. Modèle physique.....................................................................................43
2.1.2. Construction de l’image ..........................................................................49
2.1.3. L’IRM fonctionnelle: le signal B.O.L.D. ...................................................51
3. Montage expérimental.........................................................................................56
3.1. Les sujets ......................................................................................................56
3.2. L’imageur IRM et le système de stimulation visuelle.....................................57
3.3. Les stimuli visuels .........................................................................................58
3.4. Acquisition des données de résonance magnétique.....................................59
3.4.1. Image anatomique haute résolution........................................................59
3.4.2. Images fonctionnelles .............................................................................60
4. Analyse anatomique............................................................................................60
4.1. Description générale..................................................................................60
4.2. Identification des hémisphères......................................................................61
4.2.1. Correction de biais ..................................................................................61
4.2.2. Analyse d’histogramme de niveaux de gris ............................................62
4.2.3. Extraction du crâne .................................................................................63
4.2.4. Segmentation du masque du cerveau ....................................................64
4.2.5. Extraction de la surface corticale ............................................................64
4.2.6. Classification Tissulaire ..........................................................................66
4.2.7. Extraction des surfaces corticales ..........................................................66
4.3. Gonflement de la surface corticale................................................................66
4.4. Projection volumétrique des données ...........................................................68
5. Analyse fonctionnelle ..........................................................................................69
5.1. Prétraitements...............................................................................................69
5.1.1. Correction du mouvement.......................................................................70
5.1.2. Réalignement des images anatomiques et fonctionnelles......................71
5.1.3. Correction de l’espace inter-coupes .......................................................72
5.1.4. Lissage spatial isotropique......................................................................72
5.1.5. Filtrage temporel .....................................................................................74
8

5.1.6. Analyse Statistique .................................................................................74
· Problème posé ..............................................................................................74
· Le modèle linéaire général (GLM).................................................................74
6. Cartographie des aires visuelles .........................................................................77
6.1. Cartographie des aires rétinotopiques ..........................................................78
6.1.1. L’organisation rétinotopique corticale .....................................................78
6.1.2. Etat de l’art..............................................................................................81
6.1.3. Applications.............................................................................................84
6.1.4. Protocole expérimental ...........................................................................85
· Expérience 1 : Développement d’un protocole de cartographie des aires
visuelles rétinotopique en IRMf...........................................................................85
· Expérience 2 : Représentation corticale de scotomes « rétiniens »
artificiels et pathologiques ................................................................................101
7. Discussion.........................................................................................................116
Rétinotopie et Imagerie Optique......................................................................122
1. Introduction........................................................................................................122
2. Etude de la rétinotopie chez le rat: état de l’art.................................................125
3. Imagerie optique des signaux intrinsèques.......................................................126
3.1. De l’imagerie fonctionnelle à l’imagerie optique intrinsèque .......................126
3.2. La mise en évidence d’un couplage neurovasculaire .................................127
3.3. Les mécanismes du couplage.....................................................................128
3.4. Carte d’activation.........................................................................................129
3.4.1. Le bruit domine le signal .......................................................................129
3.4.2. Méthodes de réduction de la contribution du bruit................................130
3.5. Mesure de la sélectivité...............................................................................134
3.5.1. Retinotopie............................................................................................134
3.5.2. Orientation ............................................................................................137
3.5.3. Direction................................................................................................138
4. Matériel et méthode...........................................................................................139
4.1. Chirurgie......................................................................................................139
4.2. Stimulation visuelle......................................................................................139
4.3. Recueil des données ...............................................................................140
4.4. Analyse des données ..............................................................................140
9

5. Résultats ...........................................................................................................141
6. Discussion.........................................................................................................148
Modèles de lésions périphériques .............................................................152
1. La néovascularisation rétinienne.......................................................................152
1.1. Introduction..................................................................................................152
1.2. Etat de l’art ..................................................................................................153
1.3. Modèle animal de néovascularisation rétinienne ........................................156
1.3.1. Animaux ................................................................................................156
1.3.2. Photocoagulation rétinienne .................................................................156
1.3.3. Angiographie rétinienne ........................................................................157
1.3.4. Histologie ..............................................................................................157
1.3.5. Traitement d’image et quantification de la néovascularisation .............158
1.3.6. Organisation générale...........................................................................160
1.4. Résultats .....................................................................................................170
1.4.1. Optimisation des paramètres lasers .....................................................170
1.4.2. Evaluation du modèle animal de néovascularisation choroïdienne ......171
1.5. Discussion...................................................................................................187
2. La néovascularisation cornéenne......................................................................191
2.1. Introduction..................................................................................................191
2.2. Protocole Expérimental ...............................................................................193
2.2.1. Modèle animal de néovascularisation...................................................193
2.2.2. Quantification de la néovascularisation cornéenne ..............................194
2.3. Résultats .....................................................................................................197
2.3.1. Analyse clinique de l’opacité et de la néovascularisation cornéenne ...197
2.3.2. Analyse quantitative de la lésion cornéenne et de la surface de
néovascularisation............................................................................................199
2.3.3. Histologie ..............................................................................................202
2.4. Discussion...................................................................................................203
Conclusion générale........................................................................................207
Perspectives .......................................................................................................210
Bibliographie ......................................................................................................212
Annexes ...............................................................................................................231

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