Foldamères d’oligoamides aromatiques : des doubles hélices artificielles aux ligands de G-quadruplex

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Sous la direction de Jean-Michel Léger
Thèse soutenue le 17 décembre 2009: Bordeaux 2
Les oligopyridine-dicarboxamides et les oligoquinoline-carboxamides sont des oligomères synthétiques capables d’adopter des conformations hélicoïdales stables et bien définies. Les premiers sont comparables à des ressorts moléculaires qui peuvent s’étirer puis s’autoassembler pour former des doubles hélices artificielles. L’étude structurale d’oligopyridines de différentes tailles par diffraction des rayons X et RMN a permis d’éclaircir les principes de l’hybridation en double hélice. Par exemple, nous constatons que la stabilité du duplex est d’autant plus grande que l’oligomère est long mais la cinétique de l’hybridation décroit avec la taille des hélices. Ces propriétés sont modulables en fonction de divers paramètres tels que le solvant ou les substituants des pyridines. Les seconds forment de simples hélices moléculaires stables dans les solvants organiques mais aussi dans l’eau. Nous avons développé leur synthèse sur support solide afin de disposer de séquences variées, à l’image des alpha-peptides. Des études par RMN suggèrent que l’introduction d’unités aminométhylpyridines au sein d’un oligoquinoline hydrosoluble apporte de la flexibilité sans perturber sa structure hélicoïdale. Cela témoigne de la stabilité de ces structures secondaires dans les solvants protiques. Par ailleurs, certains de ces peptidomimes s’avèrent capables de reconnaitre et stabiliser des motifs structuraux particuliers de l’ADN : les G-quadruplex. Etant donné que ces architectures se forment à des endroits clés du génome impliqués dans des cancers, ces hélices moléculaires font figure de potentiels agents antitumoraux d’un nouveau genre.
-Cristallographie
-Rmn
-Foldamères hydrosolubles
-Hélices artificielles
-Hybridation
-Synthèse en phase solide
-G-quadruplex
Oligopyridine-dicarboxamides and oligoquinoline-carboxamides are synthetic oligomers able to fold into stable and well defined helical conformations. The first ones are comparable to molecular springs which can extend then associate to form artificial double helices. A structural study of oligopyridines of various sizes by X-ray diffraction and NMR provided a better understanding of the hybridization process. For example, we noticed that the stability of the duplex is all the higher as the oligomer is long but the kinetics of hybridization decrease with length. These properties depend on diverse parameters such as the solvent or the substituants of pyridine rings. The second family forms stable single helices in organic solvents and also in water. We adapted their synthesis on solid support to promote accessibility to a variety of sequences, just like for alphas-peptides. NMR studies suggested that the introduction of aminomethylpyridine units within a hydrophilic oligoquinoline strand brings some flexibility without disrupting its helical structure, showing the high stability of these secondary structures in protic solvents. Besides, some of these peptidomimetics turn out to be capable of recognizing and stabilizing a particular DNA motif: G-quadruplex structure. Given that these architectures form in critical places of the genome involved in cancers, these molecular helices may represent a new class of potential antitumoral agents.
-Crystallography
-Hydrosoluble foldamers
-Artificial helices
-Hybridization
-Solid phase synthesis
-G-quadruplex
Source: http://www.theses.fr/2009BOR21679/document
Publié le : vendredi 28 octobre 2011
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Université Victor Segalen Bordeaux 2


2009

Thèse n°1679


THÈSE

pour le

DOCTORAT DE L’UNIVERSITÉ BORDEAUX 2

Mention : Sciences, Technologie, Santé

Option : Interface chimie biologie


Présentée et soutenue publiquement

Le 17 Décembre 2009

Par Benoît BAPTISTE



Foldamères d’oligoamides aromatiques :
des doubles hélices artificielles aux ligands de G-quadruplex






Membres du Jury


M. Philippe Karoyan Professeur, Université Paris 6 rapporteur
M. Philippe Le-Grel Maître de conférence, HDR, Université Rennes 1 rapporteur
M. Ivan Huc Directeur de recherche, CNRS examinateur
M. Jean-Michel Léger Professeur, Université Bordeaux 2 examinateur
M. Alain Dautant Chargé de recherche, CNRS invité
M. Gilles Guichard Directeur de recherche, CNRS invité















à Jeanne et Lison, Remerciements


Je remercie tout d’abord l’ensemble des membres du jury pour avoir accepté d’évaluer mon
travail, Philippe Le-Grel, Philippe Karoyan (mes rapporteurs) ainsi que Gilles Guichard et
Alain Dautant.
J’adresse ensuite un remerciement particulier à Jean-Michel Léger et Ivan Huc pour m’avoir
proposé ce sujet de thèse. Je retiendrai la confiance qu’ils m’ont accordée au cours de ces trois
années ainsi que la qualité de leur enseignement, leur rigueur et leur disponibilité. J’ai
beaucoup appris à leur coté.
J’ai eu la chance pendant ces trois années de travailler à l’interface de plusieurs disciplines et
dans différentes équipes de recherche : celle dirigée par Christian Jarry (mon équipe
d’accueil) pour la résolution des structures cristallographiques, celle d’Ivan Huc pour la
chimie et celle de Bernard Gallois pour la cristallogenèse. Une occasion d’échanger de riches
discussions sur de multiples aspects.
Je remercie donc les membres du labo de chimie physique (Bordeaux 2) : Stéphane pour tous
les services qu’il m’a rendu et sa disponibilité, Solène pour sa bonne humeur inébranlable,
Isabelle pour toutes ces discussions autour de l’enseignement, Jean, Christian, Jean-Jacques,
un post-doc vétéran, avec qui j’ai découvert la rando, le ski et le canyoning ainsi que Mathieu,
le nouveau, un renfort côté cristallo.
Merci également à toute l’équipe d’Ivan Huc : Fred et Yann, les piliers (pas seulement de la
machine à café), Jiang, Reddy, Zeyuan, qui ont travaillé à mes côtés sur divers aspects,
Tracey, Jone, Marine, Amol et Ting.
Merci à toutes les personnes qui m’ont initié à la recherche sur le terrain et avec lesquelles j’ai
pu avancer dans ce projet : Céline pour la synthèse et tout le reste, Béatrice pour la
cristallogenèse et ces dewars d’azote qu’on a rempli de cristaux, Alain pour l’utilisation du
robot de cristallisation, Brice pour les voyages au synchrotron le jour, la nuit, le week-end,
Katell pour m’avoir aidé à dompter ces molécules multichargées avec son spectromètre de
masse et Axelle pour son investissement en RMN.
Merci aussi à toutes celles et ceux que j’ai côtoyé et qui ont rendu mon quotidien agréable
Céline D., Marion, Mélanie D., Manu, Céline C., Mélanie M., Gaëlle, Chloée, Stéphane L.,
Stéphane C., Mouss, Rémi et j’en oublie certainement.
Merci à mes proches et particulièrement ma belle famille qui me soutient depuis le début de
mes études ainsi que mon frère Julien avec qui discuter remonte toujours le moral. Enfin,
merci à Jeanne pour son calme et sa patience illimitée, une source d’énergie inépuisable. Un
clin d’œil à ma fille, Lison, née fin Avril, qui a fait ses nuits rapidement. Abbréviations

HPLC : chromatographie liquide à haute performance
LC-MS : chromatographie liquide à haute performance couplée à la spectrométrie de masse
RMN : résonance magnétique nucléaire
COSY : Correlation Spectroscopy
NOESY : Nuclear Overhauser Enhancement Spectroscopy
ROESY : Rotating-frame Overhauser Spectroscopy
TOCSY : Total Correlation Spectroscopy
HMBC : Heteronuclear Multiple Bond Correlation
HMQC : Heteronuclear Multiple Quantum Coherence
THF : tétrahydrofurane
ACN : acétonitrile
DCM : dichlorométhane
DMSO : diméthylsufoxyde
AcOH : acide acétique
TFE : trifluoroéthanol
DIEA : di-isopropyléthylamine
PyBOP : benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate
HOBt : hydroxybenzotriazole
HBTU
TIS : tri-isopropylsilane
Boc : t-butyloxycarbonyle
Fmoc : Fluorénylméthyloxycarbonyle
Z ou Cbz : carbamate de benzyle
SPPS : synthèse peptidique en phase solide
H : hydrogène
iBu : isobutoxy
4-mer : tétramère ; on appellera x-mer un oligomère constitué de x monomères


Logiciels

Les figures ont été réalisées avec Chemdraw ultra 10 (CambridgeSoft®), Coreldraw 10
(Corel®), la suite logicielle libre Blender (http://www.blender.org) et Discovery Studio
Visualizer 2.5 (Accelrys®).
Nomenclature

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