Génétique des formes sporadiques de sclérose latérale amyotrophique, Genetics of sporadic amyotrophic lateral scelrosis

De
Publié par

Sous la direction de Christian Andres
Thèse soutenue le 16 décembre 2009: Tours
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative d’évolution toujours fatale. Dans les formes sporadiques (SLAS), l’étiologie demeure inconnue et l’hypothèse d’une participation génétique dans le cadre d’un modèle de maladie complexe est envisagée. Notre travail porte sur deux gènes de susceptibilité dans la SLAS : le gène de l’Apolipoprotéine E (APOE) et le gène impliqué dans l’hémochromatose familiale de type 1 (HFE). Notre première étude confirme sur une population de 1482 patients atteints de SLA sporadique le lien entre allèle ε4 et la forme bulbaire de la maladie mais uniquement chez les hommes. Nous proposons une explication physiopathologique faisant intervenir le récepteur aux androgènes, particulièrement exprimé au niveau des motoneurones bulbaires. Notre deuxième étude sur 244 patients et 302 contrôles ne retrouve pas l’association entre le polymorphisme H63D et le risque de SLA sporadique notée dans d’autres populations. En revanche, l’allèle Y du polymorphisme C282Y semble exercer un effet protecteur vis-à-vis de la SLA. Ces données sont discutées dans le contexte de l’hypothèse physiopathologique du stress oxydant.
-Sclérose latérale amyotrophique
-Apolipoprotéine E
-Hémochromatose familiale
-Génétique
-Biologie moléculaire
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disease. The cause of sporadic cases (SALS) remains unknown but a genetic participation in a model of complex disease is suspected. Our work concerns two susceptibility genes for SALS: Apolipoprotein E gene (APOE) and the gene involved in familial hemochromatosis (HFE). Our first study including 1482 patients with SALS confirms a link between ε4 allele and bulbar-onset of the disease, only in men. We suggest a pathophysiological explanation with a role for the androgen receptor which is particularly abundant in motor neurons of the brainstem. Our second study about 244 patients and 302 controls did not find any association between the H63D polymorphism and SLAS, which has previously been showed. However, the Y allele of the C282Y polymorphism seems to exert a protective effect against SALS. We discuss these data within the pathophysiological hypothesis of oxidative stress in ALS.
-Amyotrophic lateral sclerosis
-Apolipoprotein E
-Familial hemochromatosis
-Genetic
-Molecular biology
Source: http://www.theses.fr/2009TOUR3139/document
Publié le : lundi 19 mars 2012
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Nombre de pages : 164
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UNIVERSITÉ FRANÇOIS - RABELAIS
DE TOURS


ÉCOLE DOCTORALE SANTÉ, SCIENCES, TECHNOLOGIES
INSERM U 930 « IMAGERIE ET CERVEAU » ÉQUIPE 2 « GÉNÉTIQUE »

THÈSE présentée par :
Julien PRALINE

soutenue le : 16 décembre 2009


pour obtenir le grade de : Docteur de l’université François - Rabelais
Discipline/ Spécialité : Sciences de la vie et de la santé / Génétique

Génétique des formes sporadiques de
sclérose latérale amyotrophique




THÈSE dirigée par :
Mr ANDRES Christian Professeur des Universités, Université François-Rabelais, Tours

RAPPORTEURS :
Mr DESNUELLE Claude Professeur des Universités, Université Sophia Antipolis, Nice
Mr LOEFFLER Jean-Philippe Directeur de Recherche, Université de Strasbourg


JURY :
Mr MEININGER Vincent Professeur des Universités, Université Pierre et Marie Curie, Paris
Mr CORCIA Philippe HDR, Praticien Hospitalier, Université François-Rabelais, Tours
Remerciements
Résumé
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative caractérisée
par une atteinte des neurones moteurs spinaux et corticaux. Le handicap moteur
d’aggravation progressive est associé à une dénutrition et une insuffisance respiratoire
conduisant au décès en quelques années. Les formes familiales représentent 10% des cas
avec le plus souvent un mode de transmission autosomique dominant. Dans les formes
sporadiques (SLAS), l’étiologie demeure inconnue et en raison des similitudes
phénotypiques avec les formes familiales, l’hypothèse d’une participation génétique dans le
cadre d’un modèle de maladie complexe est envisagée. Ainsi, différents gènes de
susceptibilité ont été proposés dans la SLAS, avec des polymorphismes pouvant influer sur
le risque de SLA ou sur des paramètres cliniques comme la durée d’évolution, la forme
clinique ou l’âge de début.
Notre travail porte sur deux gènes de susceptibilité dans la SLA sporadique : le gène de
l’Apolipoprotéine E (APOE) et le gène impliqué dans l’hémochromatose familiale de type 1
(HFE). Les données récentes sur les modifications du métabolisme énergétique et en
particulier du métabolisme des lipides font porter un regard nouveau sur le gène APOE déjà
suspecté comme gène de susceptibilité. Notre étude confirme sur une population de 1482
patients atteints de SLA sporadique le lien entre allèle 4 et la forme bulbaire de la maladie.
De plus, les résultats apportent un élément nouveau puisque ce lien dépend du sexe car il
n’est démontré que chez les hommes. Nous proposons une explication physiopathologique
faisant intervenir le récepteur aux androgènes, particulièrement exprimé au niveau des
motoneurones bulbaires.
Des données expérimentales et de recherche clinique font suspecter l’implication du fer dans
la physiopathologie de la SLA. Le gène HFE, impliqué dans l’hémochromatose familiale de
type 1, constitue donc un gène candidat. Notre étude sur 244 patients et 302 contrôles ne
retrouve pas l’association entre le polymorphisme H63D et le risque de SLA sporadique
notée dans d’autres populations. La présence de l’allèle D est plus fréquente chez les
patients ayant l’âge de début le plus tardif. En revanche, dans notre cohorte, l’allèle Y du
polymorphisme C282Y semble exercer un effet protecteur vis-à-vis de la SLA. Ces données
sont discutées dans le contexte de l’hypothèse physiopathologique du stress oxydant.

εNos résultats, grâce à l’étude d’une grande cohorte et à la prise en compte de facteurs
cliniques et démographiques multiples, apportent des éléments sur les facteurs de risque ou
de modification de la SLAS. Ces données seront utiles pour stratifier les patients dans des
essais thérapeutiques et apportent des informations sur la physiopathologie de cette maladie
d’évolution toujours fatale.
Mots-clés : Sclérose Latérale Amyotrophique, Apolipoprotéine E, Hémochromatose
familiale, HFE, Génétique, Biologie Moléculaire
Résumé en anglais
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease which involves spinal
and cortical motor neurons. Motor disability is associated with malnutrition and respiratory
insufficiency. After progressive worsening, this disease leads to death within few years.
Familial forms concerns 10% of cases, with usually a dominant autosomic transmission. The
cause of sporadic cases (SALS) remains unknown but the similarities between familial and
sporadic phenotypes lead to suggest a genetic participation in a model of complex disease.
Thus, several susceptibility genes have been studied in SALS and their polymorphisms can
be at risk of ALS or modulate clinical parameters such as disease course, clinical form or
age at onset.
Our work concerns two susceptibility genes for SALS : Apolipoprotein E gene (APOE) and
the gene involved in familial hemochromatosis (HFE). Recent data on the modifications of
energetic metabolism and particularly the lipid metabolism, led to a reappraisial of the
APOE gene as a susceptibility factor for SALS. Our study including 1482 patients with
SALS confirms a link between 4 allele and bulbar-onset of the disease. Moreover, our
results provide a new finding, as we show that this link is gender-dependent only present in
men. We suggest a pathophysiological explanation with a role for the androgen receptor
which is particularly abundant in motor neurons of the brainstem.
Experimental and clinical data support the role of iron in the pathophysiology of ALS.
Consequently, the HFE gene, involved in familial hereditary hemochromatosis, is a
candidate gene for SALS. Our study about 244 patients and 302 controls did not find any
association between the H63D polymorphism and SLAS, which has previously been
showed. The D allele is more frequently present in patients who have an older age at onset.
However, the Y allele of the C282Y polymorphism seems to exert a protective effect against
SALS. We discuss these data within the pathophysiological hypothesis of oxidative stress in
ALS.
Considering a large sample of ALS patients and taking into account several clinical and
demographic features, our results provide some precisions on genetic risk and modulating
factors of SALS. These data could be useful to understand the pathophysiology of this fatal
disease and to stratify patients in clinical trials.
εKey-words : Amyotrophic lateral sclerosis, Apolipoprotein E, Hereditary hemochromatosis,
HFE, Genetics
Table des matières
Remerciements......................................................................................................................... 3
Résumé..................................................................................................................................... 4
Résumé en anglais.................................................................................................................... 6
Table des matières.................................................................................................................... 8
Liste des tableaux................................................................................................................... 12
Liste des figures ..................................................................................................................... 13
Introduction............................................................................................................................ 14
Première partie La Sclérose Latérale Amyotrophique........................................................... 16
Aspects cliniques ................................................................................................................... 17
Signes cliniques caractéristiques........................................................................................ 17
Atteinte du neurone moteur central................................................................................ 17
Atteinte du neurone moteur périphérique. ..................................................................... 17
Signes cliniques inhabituels............................................................................................... 18
Formes cliniques ................................................................................................................ 20
Forme à début spinal...................................................................................................... 20
Formes à début bulbaire................................................................................................. 20
Autres formes cliniques ................................................................................................. 21
Évolution et pronostic........................................................................................................ 23
Critères diagnostiques consensuels.................................................................................... 24
Épidémiologie........................................................................................................................ 26
Incidence............................................................................................................................ 26
Prévalence.......................................................................................................................... 27
Mortalité............................................................................................................................. 28
Facteurs de risque .............................................................................................................. 28
Anatomopathologie................................................................................................................ 34
Neurone moteur central – Cortex moteur .......................................................................... 34
Neurone moteur périphérique ............................................................................................ 35
Autres lésions du système nerveux central ........................................................................ 39
Muscle................................................................................................................................ 41
Physiopathologie.................................................................................................................... 43
Hypothèses étiopathogéniques........................................................................................... 43
Hypothèse infectieuse. ................................................................................................... 43 Hypothèse immunologique ............................................................................................ 44
Hypothèse toxique ......................................................................................................... 44
Hypothèse génétique...................................................................................................... 45
Mécanismes physiopathologiques ..................................................................................... 46
Radicaux libres oxygénés et stress oxydant................................................................... 48
Excitotoxicité et glutamate. ........................................................................................... 48
Altération du cytosquelette et du transport axonal, agrégation protéique. .................... 50
Atteinte mitochondriale. ................................................................................................ 51
Phénomènes inflammatoires et activation microgliale. ................................................. 51
Apoptose. ....................................................................................................................... 52
Facteurs de croissance et hypoxie.................................................................................. 53
Deuxième partie Génétique de la sclérose latérale amyotrophique ....................................... 56
Les études génétiques ............................................................................................................ 57
Étude de liaison.................................................................................................................. 57
Étude d’association. ........................................................................................................... 58
Cas particulier des études d’association génome entier (genome-wide association studies
GWAS). ............................................................................................................................. 59
Génétique des formes familiales............................................................................................ 60
Gène de la SOD1 (ALS1) .................................................................................................. 60
Gène de l’Alsine (ALS 2) .................................................................................................. 62
Gène de la senataxine (ALS 4) .......................................................................................... 63
ALS 5................................................................................................................................. 63
Gène FUS (ALS 6)............................................................................................................. 63
Gène VAPB (ALS 8) ......................................................................................................... 64
Gène ANG (ALS 9) ........................................................................................................... 64
Gène TARDBP (ALS 10) .................................................................................................. 64
Gène FIG4 (ALS 11) ......................................................................................................... 65
Autres gènes dans les formes familiales ............................................................................ 65
Cas particulier des SLA avec démence frontotemporale................................................... 65
Génétique des formes sporadiques......................................................................................... 68
Gènes impliqués dans des pathologies neurodégénératives............................................... 68
Gène SOD1 .................................................................................................................... 68
Gène APOE.................................................................................................................... 69
Gène SMN ..................................................................................................................... 69 Autres gènes................................................................................................................... 70
Gènes intervenant dans des mécanismes physiopathologiques ......................................... 70
Hypoxie- Gènes VEGF et ANG .................................................................................... 70
Transport axonal - Gènes des neurofilaments................................................................ 71
Hypothèse toxique - Gène PON..................................................................................... 72
Stress oxydant – Fer - Gène HFE .................................................................................. 72
Autres gènes de susceptibilité........................................................................................ 72
Études génome-entier......................................................................................................... 73
Troisième partie Systèmes candidats étudiés......................................................................... 74
HFE et métabolisme du fer .................................................................................................... 75
Métabolisme physiologique............................................................................................... 75
Facteurs de régulation dans l’homéostasie du fer. ............................................................. 78
HFE................................................................................................................................ 78
IRP (iron regulatory proteins)........................................................................................ 79
Hepcidine. ...................................................................................................................... 79
Métabolisme du fer dans la SLA. ...................................................................................... 80
Métabolisme des lipides et SLA ............................................................................................ 82
Métabolisme physiologique............................................................................................... 82
Classification des lipides................................................................................................ 82
Transport des lipides, rôle des lipoprotéines.................................................................. 83
Les apolipoprotéines. ..................................................................................................... 86
L’apolipoprotéine E : une apolipoprotéine particulière................................................. 89
Métabolisme des lipides dans la SLA................................................................................ 93
Quatrième partie Étude des gènes de susceptibilité dans les formes sporadiques de sclérose
latérale amyotrophique........................................................................................................... 94
Introduction............................................................................................................................ 95
APOE ε4 increases the risk of bulbar-onset amyotrophic lateral sclerosis in men. .............. 97
Subjects and methods....................................................................................................... 100
Subjects........................................................................................................................ 100
Genotyping................................................................................................................... 101
APOE alleles as susceptibility factors for SALS......................................................... 101
APOE alleles as modifying factors of the disease. ...................................................... 101
Statistical analysis........................................................................................................ 101
Review of previously published studies. ..................................................................... 102

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