Impact de l'inflammation à bas bruit associée à l'obésité sur l'établissement des troubles de l'humeur et de la cognition

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Sous la direction de Paul Higueret, Nathalie Castanon
Thèse soutenue le 19 décembre 2008: Bordeaux 1
De nombreuses études menées chez l’homme ont montré que l’obésité est associée à un état inflammatoire chronique caractérisé par une augmentation de la sécrétion de nombreuses molécules dont la leptine et des cytokines inflammatoires comme le TNF-a et l’IL-6 (Clement et al., 2004). Des données récentes suggèrent que cette inflammation périphérique pourrait également présenter une composante au niveau cérébral se caractérisant notamment par une augmentation de l’expression de différentes cytokines inflammatoires (IL-6, TNF-a, IL-1ß…) et de l’activation de leurs voies de signalisation intracellulaire (augmentation de l’activité c-Jun-N-terminal kinase et de NFkB)(De Souza et al., 2005). De plus, l’intensité de la situation inflammatoire semble être liée au degré d’obésité. Ainsi, il est possible de distinguer différentes situations d’obésité : une obésité modérée qui ne s’accompagne pas forcément de pathologies comorbides et une obésité morbide associée à différents types de complications comme des maladies cardio-vasculaires, de l’hypertension artérielle ou un diabète de type 2. L’obésité s’accompagne également d’une forte prévalence de troubles de l’humeur (anxiété, dépression) et de la cognition. Notre laboratoire a été un des pionniers dans l’étude de l’expression et de l’action des cytokines au niveau central et de leurs conséquences, tant comportementales que neurobiologiques. Cette relation entre système de l'immunité innée et cerveau a particulièrement été étudiée dans le cadre du comportement de maladie regroupant un ensemble de symptômes non spécifiques (fièvre, activations neuroendocriniennes, anorexie, anhédonie, repli sur soi, perte d’intérêt pour l’environnement…) observés chez les individus malades et pouvant être reproduits chez l’animal en réponse à l’injection d’un inducteur de cytokines tel que le lipopolysaccharide (LPS)(Dantzer, 2001). Dans le cas d’une exposition prolongée ou non régulée de l’activation du réseau de cytokines, le comportement de maladie peut laisser place à de véritables troubles de l’humeur et de la cognition associés à une chute des taux circulants de tryptophane, un acide aminé essentiel servant de précurseur et de facteur limitant à la synthèse de sérotonine. Il a été montré que l'indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO), une enzyme dégradant le tryptophane en réponse aux cytokines (Lestage et al., 2002; Moreau et al., 2005) est impliquée dans l’induction des symptômes de type dépressif observés notamment suite à production soutenue de cytokines et que cette action serait dépendante du catabolisme du tryptophane via la voie de la kynurenine (O'Connor et al., 2008). L’activation de l’IDO en situation inflammatoire aboutit à la production de dérivés neurotoxiques (3-OH-kynurénine, acide quinolinique) se comportant comme des agonistes des récepteurs glutamatergiques de type NMDA (Taylor and Feng, 1991), au dépend de la production de sérotonine. Ainsi, l’activation de l’IDO par les cytokines pourrait jouer un rôle dans l’apparition de troubles cognitifs associés aux états inflammatoires via l’altération de la neurotransmission sérotoninergique et/ou glutamatergique. Ces mêmes mécanismes pourraient également sous-tendre le développement des troubles de l’humeur et de la cognition couramment observés chez les personnes obèses. L’ensemble des études réalisées dans ce travail de thèse a donc eu pour objectif général de déterminer chez la souris si l’inflammation chronique à bas bruit qui est associée à un état d’obésité entraînait le développement de troubles de l’humeur et de la cognition. De plus, afin d’identifier au mieux les bases neurobiologiques potentielles à l’origine de ces troubles, nous avons choisi de nous placer dans deux situations différentes : un état d’obésité modérée induite par l’administration d’un régime enrichi mais n’entraînant pas le développement de pathologies co-morbides graves, et un état d’obésité morbide d’origine génétique associée à d’autres pathologies notamment un diabète de type 2. Dans les deux cas, les conséquences de cette obésité sur l’état d’activation inflammatoire et les altérations neurochimiques et comportementales qui en découlent ont été étudiées en détail. Nos résultats montrent que : 1) l’intensité de la perturbation du système immunitaire est corrélée au degré d’obésité puisqu’une obésité modérée est associée à une altération de la capacité du système immunitaire à répondre à une infection, tandis qu’une obésité morbide entraine la mise en place d’un état inflammatoire même en conditions non stimulées. 2) les modifications physiopathologiques induites par le développement d’un état d’obésité altèrent le système immunitaire, comme en témoignent l’activation accrue de la production de cytokines périphériques et cérébrales, en particulier l’IL-6, l’exacerbation des réponses neurochimiques (stimulation de l’IDO pulmonaire et cérébrale) et neuroendocriniennes (sur-activation de l’axe HPA) et de leurs conséquences sur la réactivité comportementale. 3) les souris obèses présentent des altérations de leurs capacités cognitives, des troubles de type anxieux, ainsi qu’une modulation de leur réponse émotionnelle dont la mise en place dans le temps semble se faire de façon indépendante, selon des modalités qui restent à préciser. En conclusion, ces résultats originaux permettent de mettre en évidence le rôle clé de l’inflammation associée à l’obésité dans le développement des troubles de l’humeur et de la cognition. Ce travail pourrait ainsi contribuer à l’identification de cibles moléculaires potentielles pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ou nutritionnelles visant à améliorer la qualité de vie des patients obèses.
-Obésité
-Inflammation
-Cytokines
-Ido
-Troubles de l'humeur
-Cognition
Severe obesity is associated with a low grade inflammation characterized by an increased release of inflammatory markers like cytokines and leptin. It has been suggested that some of these mediators of inflammation could also be found in the brain, as manifested by the increased hypothalamic expression of inflammatory cytokines (IL-6, TNF-a, IL-1) and the activation of their intracellular pathways. Moreover, the intensity of the inflammation state seems to increase with the degree of obesity. Morbid obesity, which is accompanied by different comorbid pathologies like cardiovascular disease, hypertension, type 2 diabetes and a high prevalence of mood (anxiety, depression) and cognitive disorders, is clearly associated with peripheral inflammation. Such an association is less clear in the case of a moderate obesity which is not systematically associated with comorbid pathologies. It is clearly established that during an infection brain actions of cytokines that are released as a result of the innate immune system activation induce development of sickness behaviour. In the case of a prolonged and/or unregulated activation of the cytokine network, sickness behaviour that includes non-specific symptoms such as behavioral alterations, fever and neuroendocrine activation can lead to the development of mood and cognitive disorders. Moreover, such a development is associated with a drastic drop of circulating levels of tryptophan, the essential amino acid acting as limiting factor of the serotonin synthesis. It has been proposed that these alterations could be at least partially explained by cytokine-induced peripheral and/or central activation of the indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), a tryptophan-catabolizing enzyme that is potently induced in monocytes, macrophages and brain microglia by cytokines. IDO activation can result in the lowering of the bioavailability of tryptophan for 5-HT synthesis and the increase of neurotoxic derivates (3-OH-kynurenine, quinolinic acid). Both consequences of cytokine-induced IDO activation may play a role in the development of the cognitive and mood disorders associated with obesity. The present study aimed therefore at studying in mice the relationship between inflammation and development of mood and cognitive disorders associated with obesity. This study was performed in two different but complementary experimental conditions reproducing 1) a moderate obesity devoid of marked pathological complications (a model of diet induced obesity) and 2) a morbid obesity associated with comorbid pathologies like type 2 diabetes (db/db mice). Our results showed that: 1) The degree of obesity is correlated with the intensity of the alterations affecting innate immune system activation. 2) Obesity exacerbates the innate immune system activation as manifested by the increase of peripheral and central cytokine production, and related neurochemical, neuroendocrine and behavioral alterations. 3) The inflammation-related alterations induced by obesity are associated with impairment of cognitive abilities and emotional reactivity, as well as development of anxiety-like symptoms, although differences in their respective time-course of appearance seem to exist. Taken together, these findings showed the key role of the inflammation associated with obesity in its related mood and cognitive disorders. This work provides therefore a first important step towards the identification of new pharmacological and/or nutritional strategies aimed at ameliorating life quality of obese subjects and preventing development of related comorbidities.
Source: http://www.theses.fr/2008BOR13759/document
Publié le : mercredi 26 octobre 2011
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Thèse n° 3759




THÈSE

PRÉSENTÉE A
L’UNIVERSITÉ BORDEAUX 1

ÉCOLE DOCTORALE DES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA
SANTE


Par
Anne-Laure DINEL

POUR OBTENIR LE GRADE DE
DOCTEUR EN NUTRITION


Impact de l'inflammation à bas bruit associée à l'obésité sur
l'établissement des troubles de l'humeur et de la cognition




Soutenue le 19 décembre 2008




Devant la commission d’examen formée de :

Pr. Marc LANDRY, Professeur à l’Université Bordeaux 2 Président
Dr. Rémy BURCELIN, Directeur de recherche à l’INSERM, Université de Toulouse Rapporteur
Dr. Muriel DARNAUDERY, Maître de Conférence à l’Université de Lille Rapporteur
Dr. Dragan MILENKOVIC, Chargé de recherche à l’INRA, Clermont-Ferrand Examinateur
Pr. Paul HIGUERET, Professeur à l’Université Bordeaux 1 Directeur de thèse
Dr. Nathalie CASTANON, Chargée de recherche à l’INRA, Université Bordeaux 2 Directeur de thèse



Université Bordeaux 1 – Les Sciences et les Technologies au service de l'Homme et de l'environnement

1 2 3 4 RReemmeerrcciieemmeennttss RReemmeerrcciieemmeennttss


Je tiens à remercier le Professeur Marc Landry pour m’avoir fait l’honneur d’accepter
de présider ce jury de thèse.

Je remercie sincèrement le Docteur Muriel Darnaudery et le Docteur Remy Burcelin
d’avoir accepté d’être les rapporteurs de cette thèse.

Je remercie également le Docteur Dragan Milenkovic d’avoir accepté de faire partie
du jury de cette thèse en tant qu’examinateur.

Je tiens à remercier le Professeur Paul Higueret d’avoir accepté d’être le Directeur
officiel de cette thèse.

Je remercie également Robert Dantzer et Francoise Moos qui m’ont accueillie
successivement au sein de leur laboratoire.

Et surtout je tiens à remercier Nathalie pour avoir « examiné » ce travail pendant 3
ans ! Merci pour ton optimisme, ton ouverture d’esprit, tes conseils et pour avoir toujours été
présente quelques soient les évènements. Merci aussi de m’avoir soutenu dans ce début de
thèse un peu original entre Sup de Co et le labo et d’avoir eu confiance en moi !!
Finalement je n’aurais pas eu besoin de 6 ans pour la faire cette thèse, même si la dernière
ligne droite a été un peu sportive !!

Je tiens aussi à remercier tous les Psynugens qui m’ont aidé et en particulier :
Agnès, Jérôme, Philippe, Jean-Luc, Claudine, Véro et tous les autres pour leur aide,
Caro, ma « binôme » de thèse, sans qui je n’aurais pas connu le stress de la souris
sauteuse et la joie de la préparation de la boulette chips-lardons-chocolat !
Sophie, pour tes inoubliables « mais quelle est ta question ? » mais aussi pour ta
disponibilité, ta bonne humeur et tes coups de gueule, ton aide et ton soutien à chaque fois
que j’en ai eu besoin,
Julie, grâce à qui je ne pourrais plus jamais écouté « tout le bonheur du monde »!! Merci
pour ton foutu caractère mais surtout pour ta joie de vivre!

Mais surtout un grand merci à mes sœurs de thèse : Virginie, Linette, Lélé, Vanessa
(presque une sœur de thèse…) et Aurélie, grâce à qui la vie dans notre bureau rose ou dans
l’aquarium a quand même été bien sympa !! Nos discussions, nos râleries et nos fous rires
vont bien me manquer mais je connais un endroit sympa à Cestas pour continuer tout ça !


Bien évidemment, je remercie aussi tous ceux qui sont présents dans ma vie et qui m’ont
soutenu pendant cette sympathique période qu’est la thèse,
Alors merci
à toute la clique des copains et à nos soirées cartes et vieux souvenirs 100 fois
racontés…
aux Corinettes et à leurs délires souvent incontrôlables…..
aux BBFI (les membres permanents mais aussi les pièces rapportées) sans qui , bien sûr,
je ne serai rien ou presque….
5 à mon cousin, mon prof de gratte préféré qui m’a permis de bien décompresser ces
derniers mois,
à Mister Lacrampe, merci pour les vagues….

à Florent dit Oreste la Loutre, et Suzanne pour leur amitié
à Lolo et Virginie (et Aymeric et Titou aussi bien sûr), pas besoin d’en dire plus,

à Dam’s et à ma ‘tite sœur, merci ma loute !

à mes parents qui m’ont toujours soutenue dans mes choix et m’ont fait partager leur
passion,

à Olivier, merci de supporter mon caractère « tendre et facile » surtout ces derniers
mois, et d’accepter mes décisions parfois un peu égoïstes,…

6 RRééssuumméé RRééssuumméé
7 8 RRééssuumméé RRééssuumméé

De nombreuses études menées chez l’homme ont montré que l’obésité est associée à un état
inflammatoire chronique caractérisé par une augmentation de la sécrétion de nombreuses molécules
dont la leptine et des cytokines inflammatoires comme le TNF-α et l’IL-6 (Clement et al., 2004). Des
données récentes suggèrent que cette inflammation périphérique pourrait également présenter une
composante au niveau cérébral se caractérisant notamment par une augmentation de l’expression de
différentes cytokines inflammatoires (IL-6, TNF-α, IL-1β…) et de l’activation de leurs voies de
signalisation intracellulaire (augmentation de l’activité c-Jun-N-terminal kinase et de NFkB)(De Souza
et al., 2005). De plus, l’intensité de la situation inflammatoire semble être liée au degré d’obésité.
Ainsi, il est possible de distinguer différentes situations d’obésité : une obésité modérée qui ne
s’accompagne pas forcément de pathologies comorbides et une obésité morbide associée à différents
types de complications comme des maladies cardio-vasculaires, de l’hypertension artérielle ou un
diabète de type 2. L’obésité s’accompagne également d’une forte prévalence de troubles de l’humeur
(anxiété, dépression) et de la cognition.
Notre laboratoire a été un des pionniers dans l’étude de l’expression et de l’action des cytokines
au niveau central et de leurs conséquences, tant comportementales que neurobiologiques. Cette
relation entre système de l'immunité innée et cerveau a particulièrement été étudiée dans le cadre du
comportement de maladie regroupant un ensemble de symptômes non spécifiques (fièvre, activations
neuroendocriniennes, anorexie, anhédonie, repli sur soi, perte d’intérêt pour l’environnement…)
observés chez les individus malades et pouvant être reproduits chez l’animal en réponse à l’injection
d’un inducteur de cytokines tel que le lipopolysaccharide (LPS)(Dantzer, 2001). Dans le cas d’une
exposition prolongée ou non régulée de l’activation du réseau de cytokines, le comportement de
maladie peut laisser place à de véritables troubles de l’humeur et de la cognition associés à une chute
des taux circulants de tryptophane, un acide aminé essentiel servant de précurseur et de facteur
limitant à la synthèse de sérotonine. Il a été montré que l'indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO), une
enzyme dégradant le tryptophane en réponse aux cytokines (Lestage et al., 2002; Moreau et al., 2005)
est impliquée dans l’induction des symptômes de type dépressif observés notamment suite à
production soutenue de cytokines et que cette action serait dépendante du catabolisme du tryptophane
via la voie de la kynurenine (O'Connor et al., 2008). L’activation de l’IDO en situation inflammatoire
aboutit à la production de dérivés neurotoxiques (3-OH-kynurénine, acide quinolinique) se comportant
comme des agonistes des récepteurs glutamatergiques de type NMDA (Taylor and Feng, 1991), au
dépend de la production de sérotonine. Ainsi, l’activation de l’IDO par les cytokines pourrait jouer un
rôle dans l’apparition de troubles cognitifs associés aux états inflammatoires via l’altération de la
neurotransmission sérotoninergique et/ou glutamatergique. Ces mêmes mécanismes pourraient
9 également sous-tendre le développement des troubles de l’humeur et de la cognition couramment
observés chez les personnes obèses.
L’ensemble des études réalisées dans ce travail de thèse a donc eu pour objectif général de
déterminer chez la souris si l’inflammation chronique à bas bruit qui est associée à un état d’obésité
entraînait le développement de troubles de l’humeur et de la cognition. De plus, afin d’identifier au
mieux les bases neurobiologiques potentielles à l’origine de ces troubles, nous avons choisi de nous
placer dans deux situations différentes : un état d’obésité modérée induite par l’administration d’un
régime enrichi mais n’entraînant pas le développement de pathologies co-morbides graves, et un état
d’obésité morbide d’origine génétique associée à d’autres pathologies notamment un diabète de type 2.
Dans les deux cas, les conséquences de cette obésité sur l’état d’activation inflammatoire et les
altérations neurochimiques et comportementales qui en découlent ont été étudiées en détail.
Nos résultats montrent que :
1) l’intensité de la perturbation du système immunitaire est corrélée au degré d’obésité
puisqu’une obésité modérée est associée à une altération de la capacité du système immunitaire à
répondre à une infection, tandis qu’une obésité morbide entraine la mise en place d’un état
inflammatoire même en conditions non stimulées.
2) les modifications physiopathologiques induites par le développement d’un état d’obésité
altèrent le système immunitaire, comme en témoignent l’activation accrue de la production de
cytokines périphériques et cérébrales, en particulier l’IL-6, l’exacerbation des réponses
neurochimiques (stimulation de l’IDO pulmonaire et cérébrale) et neuroendocriniennes (sur-activation
de l’axe HPA) et de leurs conséquences sur la réactivité comportementale.
3) les souris obèses présentent des altérations de leurs capacités cognitives, des troubles de type
anxieux, ainsi qu’une modulation de leur réponse émotionnelle dont la mise en place dans le temps
semble se faire de façon indépendante, selon des modalités qui restent à préciser.
En conclusion, ces résultats originaux permettent de mettre en évidence le rôle clé de
l’inflammation associée à l’obésité dans le développement des troubles de l’humeur et de la cognition.
Ce travail pourrait ainsi contribuer à l’identification de cibles moléculaires potentielles pour le
développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ou nutritionnelles visant à améliorer la qualité
de vie des patients obèses.

Mots clés : Obésité, inflammation, cytokines, IDO, troubles de l’humeur, cognition

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