Implication fonctionnelle de l’interface hippocampo-corticale dans le processus de consolidation systémique de la mémoire associative non spatiale chez le rat : contribution du mécanisme d’étiquetage neuronal

De
Publié par

Sous la direction de Bruno Bontempi
Thèse soutenue le 18 décembre 2009: Bordeaux 1
La formation et le stockage à long terme des souvenirs mettent en jeu le processus de consolidation mnésique. S’il est maintenant bien admis que ce processus requiert une interaction entre la formation hippocampique et différentes régions corticales dépositaires des souvenirs, les mécanismes qui sous-tendent ce dialogue restent encore mal connus. En combinant chez le rat des approches comportementale, d’imagerie cellulaire et d’inactivations pharmacologiques des voies de signalisation intracérébrales impliquées dans l’épigenèse, nous avons cherché dans ce travail de thèse à élucider certains des mécanismes responsables de la formation des souvenirs au niveau cortical. Dans la perspective de pouvoir appréhender de façon temporellement précise le dialogue hippocampo-cortical au cours du processus de consolidation à l’échelle systémique, notre premier objectif a été de valider une épreuve comportementale adaptée à l’étude de ce processus, la transmission sociale de préférence alimentaire. Nos résultats ont montré que cette tâche, qui ne nécessite qu’une phase d’acquisition ponctuelle, induit une mémoire robuste et durable. Cette mémoire s’appuie sur des stimuli olfactifs de nature non spatiale. Son caractère associatif nécessite l’implication fonctionnelle de l’hippocampe et de régions corticales spécifiques comme le cortex orbitofrontal qui joue un rôle crucial dans le traitement d’informations de nature olfactive. Dans une deuxième série d’expériences, une approche d’imagerie cellulaire utilisant le facteur de transcription c-fos couplée à une approche pharmacologique d’inactivation transitoire région-spécifique a révélé le rôle crucial du cortex orbitofrontal dans le rappel d’informations anciennes (délai de 30 jours) mais pas récentes (délai de 1 jour). Nous avons par ailleurs mis en évidence que la consolidation des informations dans cette structure s’accompagnait de changements progressifs de l’architecture des réseaux neuronaux comme la formation de nouvelles synapses (synaptogénèse) ou l’augmentation du nombre d’épines dendritiques. En accord avec le modèle standard de la consolidation mnésique, ce recrutement cortical était associé à un désengagement de l’hippocampe, confirmant le rôle transitoire de cette structure dans le rappel à long terme d’informations olfactives associatives. Dans une troisième série d’expériences, nous nous sommes intéressés aux mécanismes pouvant sous-tendre l’établissement de la mémoire à long terme au niveau cortical. Nos résultats apportent un éclairage nouveau sur la dynamique des interactions hippocampo-corticales pendant la consolidation systémique en démontrant la nécessité d’un étiquetage des assemblées neuronales du cortex orbitofrontal dès l’encodage des informations. Un blocage de cet étiquetage par une inactivation de ce cortex au moment de l’interaction sociale (phase d’acquisition) a perturbé le rappel à long terme et empêché les modifications de l’architecture des réseaux neuronaux corticaux normalement associés au stockage à long terme des informations olfactives. Sur le plan cellulaire, cet étiquetage requiert l’activation des récepteurs NMDA et de la voie des MAPK, ainsi que l’acétylation des protéines histones impliquées dans la régulation de l’état transcriptionnel de la chromatine. En modifiant leur état d’acétylation, nous avons pu moduler positivement ou négativement le rappel à long terme des informations olfactives relatives à la préférence alimentaire. Ainsi, nos données soulignent l’importance du dialogue hippocampo-cortical dans l’établissement de la mémoire à long terme. En particulier, l’étiquetage précoce des neurones corticaux apparaît comme un facteur déterminant permettant à l’hippocampe de dialoguer avec les territoires corticaux dans le but d’y stabiliser les souvenirs. Ce concept d’étiquetage neuronal est discuté dans le cadre des théories actuelles de la consolidation mnésique et un modèle de fonctionnement de l’interface hippocampo-corticale intégrant nos principaux résultats est proposé.
-Consolidation mnésique
-Cortex
-Etiquetage neuronal
-Hippocampe
-Rappel mnésique
-Plasticité synaptique
-Mémoire associative
-Régulations épigénétiques
Abstract :
-Memory consolidation
-Cortex
-Neuronal tagging
-Hippocampus
-Memory retrieval
-Synaptic plasticity
-Associative memory
-Epigenetic regulations
Source: http://www.theses.fr/2009BOR13982/document
Publié le : jeudi 27 octobre 2011
Lecture(s) : 98
Nombre de pages : 279
Voir plus Voir moins



N° d’ordre : 3982

THESE


UNIVERSITE BORDEAUX I

ECOLE DOCTORALE des Sciences du Vivant,
et de la Santé


Edith LESBURGUERES

Pour l’obtention du grade de

DOCTEUR

Spécialité : Neurosciences



Implication fonctionnelle de l’interface hippocampo-corticale dans le processus
de consolidation systémique de la mémoire associative non spatiale chez le rat :
contribution du mécanisme d’étiquetage neuronal



Soutenue le : 18 DECEMBRE 2009
Devant la commission d’examen formée de :

Rapporteur T. JAY D.R., INSERM Paris
PH. LUPPI D.R., CNRS Rapporteur Lyon
N. RAVEL C.RS
Examinateur Lyon B. POUCET D.R., CNRS
J. MICHEAU Professeur des Universités Examinateur Marseille
B. BONTEMPI D.R., CNRS
Président Bordeaux
Directeur de thèse 1

Talence 2009

REMERCIEMENTS


Je voudrais tout d’abord remercier le Dr. Georges Di Scala, directeur du Centre de
Neurosciences Intégratives et Cognitives, pour m’avoir accueillie au sein de son unité. Il a
toujours eu beaucoup de bienveillance à mon égard, et j’ai apprécié nos interactions qu’elles
soient de nature scientifique ou non.

Je tiens également à remercier les membres de mon jury, le Dr. Thérèse Jay, le Dr.
Bruno Poucet, le Dr. Pierre-Hervé Luppi et enfin le Pr. Jacques Micheau. Vous avez eu la
gentillesse d’accepter d’évaluer mon travail, ce qui n’était pas une mince affaire (en effet la
« digestion » de ce volume était risquée juste avant les fêtes de fin d’année…). Veuillez
trouver ici l’expression de ma gratitude et de ma reconnaissance pour votre disponibilité, vos
commentaires et vos remarques.

Mes remerciements s’adressent bien entendu à mon directeur de thèse, le Dr Bruno
Bontempi qui a accepté de m’accueillir au sein de son équipe. Je me souviens parfaitement de
notre première rencontre. J’étais rentrée chez moi, gonflée à bloc, baignant encore dans
l’enthousiasme rare que tu communiques à toute personne qui t’écoute parler de projets
scientifiques. Je voulais signer tout de suite. Et puis Singapour est vite arrivé… Et la
conclusion de cette « aventure » s’est soldée par un changement de thématique de thèse. Un
changement accueilli avec joie : cette nouvelle orientation me permettait de travailler sur une
thématique que j’avais toujours affectionnée. Merci enfin pour la formation que j’ai reçue à
tes côtés. Ces 4 années furent très intenses, j’ai vraiment fait abstraction de tout le reste.
Merci d’avoir reconnu mes efforts et mon dévouement. Merci d’avoir souligné ma capacité de
future chercheuse, d’avoir valorisé mes idées et d’avoir toujours bien reçu mes réflexions.
Au sein de mon équipe, j’ai eu la chance de travailler aux côtés d’Oliviero Gobbo, qui
a intégré la BB team le même jour que moi. Nous fûmes proches et complices en quelques
heures… Je tiens à le remercier pour son soutien. Ses paroles étaient toujours très apaisantes ;
il avait cette capacité de désamorcer en quelques mots mes frustrations et mes inquiétudes, me
permettant ainsi d’acquérir dès le début une certaine résistance (oui, « certaine »…) face aux
déboires agressifs de tout travail expérimental… Ce cadeau fut une véritable bénédiction, car
mon impatience d’alors ne présageait rien de bon…
Lorsque je pense à mon équipe, je pense également à Stéphanie Alaux-Cantin. Elle fait
partie de ces gens qui ont « la flamme »…Une dure-à-cuire question boulot, elle en a dîné des
expériences foireuses, des rebondissements épuisants, des remaniements, des ajustements
perpétuels. Je lui souhaite toute la reconnaissance qu’elle mérite, et de récolter les fruits de
tant de labeur et de sacrifices. Merci Steph pour nos collaborations, pour nos pauses
café/clope, pour nos conversations, pour ton aide et ta détermination.
Je voudrais également remercier les autres membres de la BB team, Mathieu Wolf,
Aubin Michalon, Marianne Husson, Thibault Maviel et enfin Nadine Bedbeder (au parfum
aussi grisant que son rire…).
Un merci au Dr Pascale Gisquet-Verrier qui a solutionné ma situation de fin de
Master, et qui s’est occupé de moi avec une affection non-dissimulée…

Un grand merci à tous les membres du CNIC, chercheurs, étudiants et personnel
technique, avec une mention toute spéciale pour les animalières, Dominique Panzeri et
Nathalie Argenta qui m’ont soutenue et chouchoutée. Ce fût un plaisir de travailler avec vous.
Un grand merci également à Marie-Laure Rousseau et Karine Dupuy qui m’ont aidée à
démêler maints problèmes administratifs et pour qui j’ai une affection toute particulière.
Si je n’avais eu d’interactions qu’avec mes rats, passer « ma vie » au labo n’aurait pas
été possible ! Les rencontres que j’ai faites au cours de ma thèse ont eu un impact décisif sur
ma capacité à tenir et à avancer. Plus que des collègues, j’ai trouvé parmi les anciens thésards
du CNIC (et oui, je suis presque la dernière…), de sacrés complices. Nous avons partagé une
« belle époque », soudés, unis, heureux de passer des moments ensemble, avec de vraies
affinités. Je voudrais donc remercier ce noyau dur.
Je commencerai avec Azza. Qui connait Azza a bien de la chance. Ce petit bout de
femme est de l’or en barres. Merci Azza pour ton soutien et ton écoute. J’ai partagé tant de
choses avec toi. Tu le sais je suis complètement conquise, et je vais avoir bien du mal à partir
sans tenter de te mettre dans mes bagages ! J’en profite pour remercier vivement ton homme,
Mohammed, qui a remué ciel et terre la veille de mon dépôt de manuscrit depuis Dakar pour
m’aider en direct à convertir mes fichiers. Une perle, je n’oublierai jamais ! Fred-qui-donne-
toujours-des-surnoms, j’ai des kilos d’anecdotes partagées, et j’ai des kilos de kilos tout court
(allez, il fallait bien que je t’emmerde encore un peu avec ça !!)… Les inséparables. Nous
avons vécu quasiment ensemble ; finalement, nous avons été colocataires à notre façon. Un
grand merci sans étalage, j’ai peur de me répandre (oups…Bip Bip). Jamais les bébés
manchots n’auraient imaginé être le ciment d’une histoire si forte (Au fait, tu avais raison : les
remerciements, c’est chaud, putain ! Je les écris d’ailleurs la veille de déposer mon manuscrit,
tout simplement parce que je trouve que l’exercice est véritablement intimidant…). Ma
loutre : que ce fût bon de t’avoir dans l’équipe. Le lécheur de souris, mon alter ego sur
beaucoup de points (la bière surtout, hein ?)… Un rêve de collègue (et pour toi ce mot là a
deux significations…). Tu m’as beaucoup manqué, ton départ a laissé un gros vide. Je te
souhaite beaucoup de courage pour ta fin de doctorat : achève-les, mets-les tous à terre!… Et
tu me dois toujours une danse. Seb, mister SD. Démarrage en trombes, entente magistrale.
Nous avons été de bons initiateurs du Culture Club. A nous le Tariquet, Damien Rice, et les
bons « une minute de bonheur » sur le papier magique. J’espère que tu vas t’éclater comme il
se doit à Séoul (Séoul !! Tu ne pouvais pas choisir plus loin ?!). Une pensée pour le petit
cœur, devenue une vraie femme maintenant, et qui laisse sa Red coach sans petit à couver !
Bonne chance pour la suite. Rdv à Sydney… Un merci pour sa bonne humeur à Aurélie, dite
La Fonzine, avec qui j’ai vibré au son de la parfaite imitation de Fofie Favier… (Le 33, en
Zironde !!). Merci également à François, Guillaume&Julie et Maria.

Deuxième étape dans la tournée des remerciements, les mentors de la lettre du
Neurologue. Ce fût un plaisir de rencontrer Ludo, tout simplement parce que je n’y
connaissais rien question vendéen, et que l’initiation au protocole social « cash & direct » fut
extrêmement enrichissante. Merci, c’est bon de se sentir reléguée au rang d’amateur dans la
catégorie « tempérament bien trempé ». Au-delà de se sentir tout simplement bien et détendue
du Bip, c’est extrêmement bon de passer du temps avec toi.
La première fois que j’ai entendu Stéphane: « le Dalaï Lama, je m’en branle ». Et bien,
j’étais loin de me douter que j’en arriverai à adorer sa qualité d’expression, sa logique, son
intégrité, son goût du dépassement. Je ne peux pas m’étaler, le genre « marque d’affection qui
se dit », n’étant pas le truc qui 1) le met à l’aise et 2) le passionne. Mais, ce fût une putain de
bonne rencontre. Un jour, je te mettrai la race à la guitare. Ou au foot. Le foot arrivera
certainement plus tard, il semblerait que certaines prédispositions me fassent défaut.

Troisième classe de remerciements : Pompon, Yvane&Max, Karim, Yann&Cécile,
Delphine. Les « hors labo », qui ont su m’attendre pour certains, me supporter pour d’autres
(enfin « d’autres », n’est pas exact). C’est surtout ma sœur qui a assuré de ce côté-là. Parce
que j’ai fait beaucoup de résistance question câlins, mais je me suis bien lâchée question
râlages… Merci, mon pompon pour ton aide, je te souhaite un avenir magnifique). Sans vous
comme bouffée d’air pur, cette période aurait vraiment eu un autre goût.
Cette thèse, c’est surtout une grosse décharge (Sbâ, Frips, WatchÂ…) qui m’a
traversée des pieds (de danseuse, donc difformes) jusqu’à la tête (avec un temps de diffusion
extrêmement rallongé pour cause de tignasse à ne pas prendre à la légère) : Pierre. A des
kilomètres de là, avec pour conséquences une facture de téléphone équivalant à 10 billets
NYC-Paris AR, tu m’as soutenue, aidée, réconfortée. Des interactions productives, de vrais
débats. Merci pour tes commentaires, merci pour tes corrections, renvoyées en un temps
record alors que de ton côté tu étais loin d’avoir assez de temps pour ton propre travail. Pierre,
cette thèse je te la dois en partie. C’est bientôt à « Nous », pour de bon.
Et puis je veux surtout remercier ceux qui ont TOUT fait pour moi. Ma famille est le
socle de cette thèse. Un 21/20 (!) pour mes parents, qui ont dû s’asseoir sur leur tranquillité -
pourtant bien méritée - avec le retour au bercail de la Tanguinette. Ils ont assumé une fille
sans financement, l’éternelle étudiante, qui pourtant avait plus ou moins laissé entendre
qu’elle ne ferait pas sa vieille fille (papa, je passe ma main sur le haut de la tête)… Et bien, ils
ont été servis ! Ils ont vécu pendant des années (et ce n’est vraiment pas rien !!) au rythme des
manips qui foirent, des frustrations, du stress, des « je suis bonne à rien », des « merde, j’ai
grossi », des « je suis crevée », j’en passe et des meilleures. Maman, le prix de la maman
renard t’est décerné haut la main, avec mention spéciale. Pardon de t’avoir embarquée dans
tout ça. Je sais à quel point tu en as bavé toi aussi. Et aucun de nous n’oubliera la dernière
ligne droite de la rédaction, avec larmes et nuits blanches. Merci. Et le final fût grandiose, des
jours de festivités sans relâche, un grand moment. Inoubliable. Magique. Extraordinaire (héhé
j’ai réussi à le placer celui-là !). Je vous suis tellement reconnaissante. Tout ça c’est grâce à
vous. Vous m’avez permis d’aller jusqu’au bout. Je l’ai vraiment bien choisie cette famille,
n’est-ce pas ?

Enfin, je voudrais dédier cette thèse à Quentin. Merci d’avoir été là, je le sais, je l’ai
senti.


RÉSUMÉ

La formation et le stockage à long terme des souvenirs mettent en jeu le processus de
consolidation mnésique. S’il est maintenant bien admis que ce processus requiert une interaction entre
la formation hippocampique et différentes régions corticales dépositaires des souvenirs, les
mécanismes qui sous-tendent ce dialogue restent encore mal connus. En combinant chez le rat des
approches comportementale, d’imagerie cellulaire et d’inactivations pharmacologiques des voies de
signalisation intracérébrales impliquées dans l’épigenèse, nous avons cherché dans ce travail de thèse
à élucider certains des mécanismes responsables de la formation des souvenirs au niveau cortical.
Dans la perspective de pouvoir appréhender de façon temporellement précise le dialogue
hippocampo-cortical au cours du processus de consolidation à l’échelle systémique, notre premier
objectif a été de valider une épreuve comportementale adaptée à l’étude de ce processus, la
transmission sociale de préférence alimentaire. Nos résultats ont montré que cette tâche, qui ne
nécessite qu’une phase d’acquisition ponctuelle, induit une mémoire robuste et durable. Cette mémoire
s’appuie sur des stimuli olfactifs de nature non spatiale. Son caractère associatif nécessite l’implication
fonctionnelle de l’hippocampe et de régions corticales spécifiques comme le cortex orbitofrontal qui
joue un rôle crucial dans le traitement d’informations de nature olfactive.
Dans une deuxième série d’expériences, une approche d’imagerie cellulaire utilisant le facteur
de transcription c-fos couplée à une approche pharmacologique d’inactivation transitoire région-
spécifique a révélé le rôle crucial du cortex orbitofrontal dans le rappel d’informations anciennes
(délai de 30 jours) mais pas récentes (délai de 1 jour). Nous avons par ailleurs mis en évidence que la
consolidation des informations dans cette structure s’accompagnait de changements progressifs de
l’architecture des réseaux neuronaux comme la formation de nouvelles synapses (synaptogénèse) ou
l’augmentation du nombre d’épines dendritiques. En accord avec le modèle standard de la
consolidation mnésique, ce recrutement cortical était associé à un désengagement de l’hippocampe,
confirmant le rôle transitoire de cette structure dans le rappel à long terme d’informations olfactives
associatives.
Dans une troisième série d’expériences, nous nous sommes intéressés aux mécanismes
pouvant sous-tendre l’établissement de la mémoire à long terme au niveau cortical. Nos résultats
apportent un éclairage nouveau sur la dynamique des interactions hippocampo-corticales pendant la
consolidation systémique en démontrant la nécessité d’un étiquetage des assemblées neuronales du
cortex orbitofrontal dès l’encodage des informations. Un blocage de cet étiquetage par une inactivation
de ce cortex au moment de l’interaction sociale (phase d’acquisition) a perturbé le rappel à long terme
et empêché les modifications de l’architecture des réseaux neuronaux corticaux normalement associés
au stockage à long terme des informations olfactives. Sur le plan cellulaire, cet étiquetage requiert
l’activation des récepteurs NMDA et de la voie des MAPK, ainsi que l’acétylation des protéines
histones impliquées dans la régulation de l’état transcriptionnel de la chromatine. En modifiant leur
état d’acétylation, nous avons pu moduler positivement ou négativement le rappel à long terme des
informations olfactives relatives à la préférence alimentaire.
Ainsi, nos données soulignent l’importance du dialogue hippocampo-cortical dans
l’établissement de la mémoire à long terme. En particulier, l’étiquetage précoce des neurones
corticaux apparaît comme un facteur déterminant permettant à l’hippocampe de dialoguer avec les
territoires corticaux dans le but d’y stabiliser les souvenirs. Ce concept d’étiquetage neuronal est
discuté dans le cadre des théories actuelles de la consolidation mnésique et un modèle de
fonctionnement de l’interface hippocampo-corticale intégrant nos principaux résultats est proposé.

Mots clés : Consolidation mnésique – Cortex – Etiquetage neuronal – Hippocampe –
Mémoire associative – Plasticité synaptique – Rappel mnésique – Régulations épigénétiques
SOMMAIRE
INTRODUCTION GÉNÉRALE ............................................................. 2
I. La mémoire : une entité complexe. ..................................... 5
A. Le cas du patient amnésique H.M 5
B. Les systèmes de mémoire à long terme : taxonomie et généralités 6
II. Le lobe temporal médian ..................................................................................... 8
A. Description neuroanatomique 8
B. Le lobe temporal médian et la mémoire déclarative: données de l’amnésie. 12
III. Le concept de consolidation mnésique ......................................................... 19
A. Bref historique 19
B. Consolidations systémique et cellulaire 20
C. Les différentes conceptions de la consolidation systémique 23
D. Données de l’expérimentation animale sur le processus de consolidation systémique29
IV. Interactions hippocampo-corticales durant le processus de consolidation
mnésique .......................................................................................................................... 37
A. Plasticité synaptique et réactivations 38
B. Mise en évidence d’évènements moléculaires persistants dans l’hippocampe lors de la
consolidation de la mémoire à long terme 39
C. Mise en évidence de mécanismes moléculaires au niveau du néocortex nécessaires
pour la consolidation à long terme 41
D. Réactivation mnésique et sommeil 42
V. Objectifs des travaux de thèse ........................................................................... 46
A. Chapitre 1 : Evolution spatio-temporelle des substrats neuronaux impliqués dans la
consolidation et le rappel d’une mémoire associative non spatiale 47
B. Chapitre 2 : Existence d’un dialogue hippocampo-cortical pour l’établissement de la
mémoire à long terme 48
C. Chapitre 3 : Nécessité d’un mécanisme d’étiquetage neuronal précoce au niveau du
néocortex pour l’établissement de la mémoire à long terme 49
D. Chapitre 4 : Bases cellulaires et moléculaires du processus d’étiquetage cortical 49
CHAPITRE 1 ........................................................................................... 52
I. INTRODUCTION .............................................................................................. 54
A. Principes éthologiques de la tâche de transmission sociale de préférence alimentaire
(TSPA) 54
B. La TSPA : un test pertinent pour l’étude de la mémoire à long terme chez le rat 59
C. Objectifs de travail 66
II. CONTRIBUTIONS EXPERIMENTALES ..................................................... 68
A. Expérience 1 : Validation comportementale de la mémoire associative induite par la
TSPA 68
B. Expérience 2 : Effet de l’inactivation transitoire de l’hippocampe au moment de
l’acquisition sur la formation de la mémoire induite par la TSPA 75
C. Expérience 3 : Cartographie des régions cérébrales impliquées dans le rappel
d’informations récentes et anciennes 83
D. Expérience 4: Inactivations pharmacologiques de l’hippocampe et de structures
néocorticales lors du rappel d’informations récentes et anciennes 90
E. Expérience 5 : Inactivation transitoire de l’hippocampe et du cortex préfrontal médian
lors du rappel d’informations à très court terme 101
F. Expérience 6 : Inactivations des structures au CNQX lors du rappel des informations à
court et à long terme. 104
G. Expérience 7 : Vérification de l’effet transitoire des inactivations intracérébrales 108
H. Expérience 8 : Vérification de l’effet transitoire des inactivations intracérébrales:
alternative à l’expérience 7 111
I. Expérience 9 : Modifications structurales des neurones corticaux au cours du
processus de consolidation mnésique : effets présynaptiques 114
J. Expérience 10 : Modifications structurales des réseaux neuronaux corticaux au cours
du processus de consolidation mnésique : effets postsynaptiques 120
III. DISCUSSION ............................................................................................... 127
A. Robustesse de la mémoire induite par la TSPA 127
B. Interaction vs Préexposition 127
C. Le rôle de l’hippocampe dans la formation de la mémoire induite par la TSPA 128
D. Réorganisation des substrats neuro-anatomiques impliqués dans le rappel des
informations olfactives associatives 130
E. Réorganisation structurale corticale au cours du processus de consolidation 135
CHAPITRE 2 ......................................................................................... 140

Soyez le premier à déposer un commentaire !

17/1000 caractères maximum.

Diffusez cette publication

Vous aimerez aussi