Interaction initiale des lymphocytes T avec des surfaces contrôlées : application à l'étude du déclin immunitaire chez le sujet âgé, Initial interaction of T lymphocytes with controlled surfaces : application to the study of immune decline in elderly

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Sous la direction de Pierre Bongrand, Anne Pierres
Thèse soutenue le 12 novembre 2010: Aix Marseille 2
L’immunité cellulaire T est probablement la plus affectée par le vieillissement de l’être humain avec un retentissement sur les déficiences immunitaires au niveau humoral comme au niveau cellulaire. Elle contribue à une augmentation de la susceptibilité des sujets âgés aux maladies infectieuses, à l’auto-immunité, au cancer et à la baisse de la réponse vaccinale mais son intrication avec les pathologies notamment chroniques est mal connue.Notre travail s’est intéressé aux temps précoces de l’activation cellulaire T et à la mise au point d’un modèle permettant l’évaluation de la capacité d’activation des lymphocytes T vis-à-vis de surfaces recouvertes d’anticorps activateurs (Ac antiCD3) ou non (Ac antiHLA-ABC), observés en microscopie IRM.Ce modèle nous permet de montrer que l’étalement des lymphocytes T sur les surfaces est précédé d’ondulations verticales de la membrane générant des contacts transitoires durant environ 1 minute et que la cinétique d’étalement est ensuite sept à huit fois plus rapide sur les surfaces supposées activatrices. D’autre part, avec des dilutions successives des Ac antiCD3 sur les lamelles, l’aire moyenne de la zone de contact des lymphocytes T est fortement corrélée aux réponses prolifératives mesurées avec le test de prolifération lymphocytaire standard au CFSE.Ce modèle permet également l’observation en microscopie à fluorescence de différentes protéines phosphorylées des cascades de signalisation. L’étude de la fluorescence des cellules T purifiées, fixées et marquées par l’Ac anti-phospho-Erk en fonction des dilutions d’Ac antiCD3 sur la lamelle permet d’objectiver une décroissance de la moyenne de fluorescence avec les dilutions.Notre modèle a l’avantage d’étudier les temps précoces de l’activation. Il pourrait s’appliquer à l’étude de l’immunosénescence. Ainsi l’étude du contact entre une cellule T et des surfaces activatrices pourrait s’avérer être une méthode simple et utile d’exploration précoce de l’activation de lymphocytes T en pratique clinique.L’application de notre modèle à l’étude de l’immunité du sujet âgé est en cours dans le cadre d’une étude prospective comparative de sujets âgés malades et de sujets âgés « sains » recrutés selon les critères du « senieur protocole ».En conclusion, il s’agit d’un travail d’approche mixte à la fois fondamentale et clinique permettant d’étudier les phénomènes d’immunosénescence et leur lien avec la pathologie.
-Lymphocyte T
-Immunité cellulaire T
-Microscopie IRM
-Sujet âgé
-Immunosénescence
-Méthode exploratoire
-Etalement
-Vitamine D
Our work was focused on early events in T cell activation and has proposed a model system for the Interference reflection microscopy-based monitoring of T lymphocytes activation by antibodies coated-surfaces, either with activating anti-CD3 or control anti-HLA-ABC.Our system has allowed to observe that T cell spreading on surfaces is preceded by vertical membrane undulations, generating transient contacts with the underlying surface for approximately 1 minute, and that spreading kinetics of are seven to eight times faster when activating antibodies are involved. At increasing dilutions of antiCD3 Ab on surfaces, the contact area formed between T lymphocytes and activating surfaces is linearly correlated to proliferative responses, as measured by CFSE labelling. Our system allowed also the direct observation, by fluorescent microscopy, of signaling-dependent protein phosphorylation. T cells exposed to decreasing concentrations of antiCD3 had lower phospho-Erk levels, as shown upon fixation and anti-phospho-Erk labeling. Allowing the study early events in T cell activation, our model could be applied to the study of immunosenescence. To monitor contacts between T cells and activating surfaces could be a simple and useful method for early exploration of T lymphocytes activation in clinical practice.We are currently carrying out a comparative prospective study on old sick and healthy subjects, recruited according to senior protocol criteria. In conclusion, our work represents a fundamental and clinical mixed approach for the study of immunosenescence-related phenomena and their link with pathologies.
-T cell immunity
-Elderly
-Immunosenescence
-Infection
Source: http://www.theses.fr/2010AIX20687/document
Publié le : vendredi 28 octobre 2011
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UNIVERSITÉ DE LA MÉDITERRANÉE

FACULTE DE MÉDECINE DE MARSEILLE


INTERACTION INITIALE DES LYMPHOCYTES T AVEC DES SURFACES CONTROLEES
APPLICATION A L'ETUDE DU DECLIN IMMUNITAIRE CHEZ LE SUJET AGE





T H È S E

Présentée et publiquement soutenue devant




LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE MARSEILLE


Le 12 novembre 2010

Par Madame Elodie Crétel Durand

née le 28 juillet 1967 à Paris



Pour obtenir le grade de DOCTEUR de L’UNIVERSITÉ de la MÉDITERRANÉE


SPÉCIALITÉ : IMMUNOLOGIE



Membres du Jury de la Thèse :

Professeur Athanase Benetos
Professeur Pierre Bongrand Co-directeur
Docteur Jean Davoust Rapporteur
Professeur Pierre Galanaud Rapporteur
Professeur Bruno Lesourd
Professeur Philippe Naquet Président
Docteur Anne Pierres Co-directeur


On s’étonne trop souvent de ce qu’on voit rarement, et pas assez souvent de ce qu’on voit tous
les jours.

























































Au Dr Anne Pierres,
Que je tiens à remercier en premier lieu pour sa patience et son soutien, en tant que directrice
de thèse pendant toutes ces années.
Elle m’a appris la démarche logique, progressive de la recherche, dans un esprit d’ingéniosité
permanent. Elle m’a également réappris….la règle de 3…..
Elle a su me soutenir dans les moments de doute grâce à ses paroles optimistes et aux
dégustations de chocolat… dont elle raffole aussi!


























Au Professeur Pierre Bongrand,
Je tiens à vous remercier d’avoir été le promoteur de ce travail de recherche. Vous êtes celui
qui nous donne la solution quand tout parait bloqué, par votre grande intelligence et vos
connaissances infinies.
Vous formez un binôme hors pair avec Anne et je tiens à vous en remercier.
Vous avez su me faire confiance malgré mes ignorances et je vous en remercie aussi.



























A Monsieur le Professeur Pierre Galanaud,

Vous me faites l’honneur d’être rapporteur dans ce jury de thèse.
Je vous en remercie vivement.





























A Monsieur le Dr Jean Davoust,

Je souhaite vous adresser mes sincères remerciements pour avoir accepté d’être rapporteur de
ce travail de thèse.





























A Monsieur le Professeur Bruno Lesourd,

C’est un honneur pour moi d’avoir un des pionniers de l’immunosénescence dans mon jury de
thèse.
Soyez remercié de votre présence et de la lecture de ce travail.




























A Monsieur le Professeur Benetos,

C’est un honneur pour moi de vous avoir dans mon jury de thèse. Je tiens à vous remercier de
l’accueil que vous m’avez fait lors de ma visite à Nancy dans votre service en février dernier.
J’ai été impressionnée par votre simplicité et votre charisme. Merci de m’avoir fait découvrir
votre approche de la gériatrie, axée sur une prise en charge optimale des patients associée au
développement de la recherche.


























A Monsieur le Professeur Philippe Naquet,
Vous me faites l’honneur d’être président de ce jury de thèse. Je vous en remercie
sincèrement.






























Ce travail de thèse et cette thèse n’auraient jamais existé sans le soutien constant et
bienveillant du Professeur Marc Heim durant toutes ces années.
Je vous remercie de tout mon cœur.
Vous m’avez permis de passer plusieurs années de sérénité à vos côtés.




























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