Interactions hippocampo-corticales au cours de la consolidation d’informations spatiales chez la souris : approche anatomo-fonctionnelle et recherche des facteurs modulants

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Sous la direction de Bruno Bontempi
Thèse soutenue le 19 décembre 2008: Bordeaux 1
La théorie standard de la consolidation mnésique postule que le stockage à long terme des souvenirs, initialement dépendant de la formation hippocampique, s’effectuerait par l’intermédiaire d’un dialogue hippocampo-cortical au cours duquel l’hippocampe (HPC) se désengagerait progressivement jusqu’à ce que le néocortex devienne à lui seul capable de sous-tendre le rappel des souvenirs. Plusieurs études réalisées chez l’animal, notamment dans le paradigme du labyrinthe à 5 bras validé par l’équipe, confortent cette théorie. Cependant, une exception à ce mode de consolidation est observée dans la tâche de navigation spatiale du labyrinthe aquatique de Morris pour laquelle l’HPC est impliqué de façon permanente dans le rappel quel que soit l’âge des souvenirs. Cette observation a conduit à relancer le débat sur la validité du modèle standard de la consolidation au profit de la théorie des traces multiples (TTM) qui plaide en faveur d’une implication permanente de l’hippocampe lors du rappel d’informations complexes, de nature spatiale ou épisodique. La résolution de la tâche de navigation pourrait en effet nécessiter une intégration spatiale plus complexe que dans le labyrinthe à 5 bras susceptible d’expliquer l’implication durable de la région hippocampique. Ces observations nous ont amenés à réévaluer la composante spatiale du labyrinthe à 5 bras et à développer un nouvel appareil, le labyrinthe à 7 bras, présentant un certain nombre d’innovations. Dans cet appareil, les animaux doivent apprendre à localiser l’unique bras appâté (mémoire de référence) grâce à l’utilisation d’indices spatiaux. Deux versions du protocole ont été mises au point afin de moduler la demande spatiale de la tâche : une version à point de départ fixe (VPF) et une version à points de départ multiples (VPM) (...) Ces travaux nous conduisent à proposer un modèle de fonctionnement de l’interface hippocampocorticale qui intègre la nature et la complexité des représentations mnésiques comme des éléments modulateurs déterminants de la dynamique du dialogue hippocampo-cortical au cours du processus de consolidation mnésique.
-Consolidation mnésique
-Dialogue hippocampo-cortical
-Labyrinthe à 7 bras
-Mémoire spatiale
-Rappel mnésique
-Réactualisation
Abstract
Source: http://www.theses.fr/2008BOR13758/document
Publié le : mercredi 26 octobre 2011
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N° d’ordre : 3758
THÈSE


PRÉSENTÉE A


L’UNIVERSITÉ BORDEAUX 1
ECOLE DOCTORALE : SCIENCES DE LA VIE ET DE LA SANTE


PAR

Stéphanie ALAUX CANTIN


POUR L’OBTENTION DU GRADE DE


DOCTEUR
SPÉCIALITÉ : NEUROSCIENCES ET NEUROPHARMACOLOGIE




Interactions hippocampo-corticales au cours de la
consolidation d’informations spatiales chez la souris :
approche anatomo-fonctionnelle et recherche des facteurs
modulants



Directeur de recherche : M. B. BONTEMPI




Soutenue le 19 Décembre 2008

Devant la commission d’examen formée de :

M. P. BRANCHEREAU, Professeur, Université de Bordeaux 1 Président
M. R. GARCIA, Pr, Université Nice-Sophia Antipolis Rapporteur
M. E. SAVE, C.R. CNRS, Marseille
M. B. BONTEMPI, C.R. CNRS, Talence Examinateur
-2008-












Remerciements


En premier lieu, je tiens à remercier le Dr. Georges Di Scala, directeur du CNIC, de
m’avoir ouvert les portes de son laboratoire et d’avoir veillé au bon déroulement de cette
thèse. Merci Georges de votre soutien et de vos encouragements.

Bien évidemment, je tiens à exprimer mes sincères remerciements au Dr. Bruno
Bontempi, qui, en acceptant de diriger cette thèse, m’a permis de réaliser un travail
passionnant au sein de son équipe. Bruno, je te remercie pour l’excellence de la formation que
tu m’as offerte, pour nos discussions parfois tardives mais toujours enrichissantes et pour ton
inébranlable rigueur. Je suis chanceuse d’avoir pu travailler aux côtés d’un chercheur aussi
talentueux et passionné. Je te remercie de la confiance que tu m’as accordée. J’en profite pour
remercier également Anne Bontempi dont l’aide s’est avérée précieuse en fin de thèse.

Je tiens à remercier le Dr. Etienne Save et le Pr. René Garcia d’avoir accepté d’être les
rapporteurs de ce manuscrit ainsi que le Pr. Pascal Branchereau de m’avoir fait l’honneur de
présider le jury de thèse. Je vous remercie du temps et de l’intérêt que vous avez porté à ce
travail. Ce fût un plaisir de me retrouver face à vous et d’entendre vos commentaires
pertinents sur cette thèse.

Je souhaite également remercier le Dr. Thibault Maviel qui a largement contribué au
déroulement de cette thèse, tant sur le plan expérimental que conceptuel. Merci Thibault
d’avoir suivi mon travail avec autant d’intérêt et d’avoir partagé tes connaissances, ton
expertise technique et ta vision éclairée du sujet avec autant de générosité. Ton soutien a été
sans faille tout au long de ces années.

Je remercie les membres de l’équipe qui ont participé à ce projet : Edith Lesburgueres,
Marianne Husson, Aubin Michalon, Nadine Betbeder, Mathieu Wolff et Thomas Durkin.
Merci à vous pour votre aide, vos corrections et vos conseils avisés. Je tiens à remercier plus
particulièrement Edith dont les petites attentions quotidiennes m’ont beaucoup touchée. Merci
Edith pour ta générosité, ton humour, ton sourire et ton soutien.

Un grand merci à l’ensemble des étudiants qui ont participé à ce travail, en particulier
Aurélie Fitoussi, Liu Wei, Tiffany Desprez, Madona Nazha et surtout Damien Bonhomme
pour la qualité du travail qu’il a effectué.

Au cours de ces quatre années de thèse, j’ai eu le plaisir de côtoyer des personnes dont
la bonne humeur et l’enthousiasme ont égayé mes journées au laboratoire. C’est en particulier
le cas d’Aurélie Boucard, Frédéric Esclassan, François Gastambide et Sébastien Delcasso que
je tiens à remercier chaleureusement. Je remercie en particulier Aurélie pour son immense
soutien en fin de rédaction.

Je remercie l’ensemble du personnel technique et administratif du laboratoire qui a
contribué au bon déroulement de cette thèse. Plus particulièrement, je tiens à remercier
Marie-Laure Rousseau, Angélique Faugère et Alexia Baïri pour les services qu’elles m’ont
rendus.
Je tiens à remercier mes parents et mes sœurs qui m’ont soutenue dans les périodes de
doute et qui m’ont toujours encouragée. Plus particulièrement, je remercie ma mère qui a été
aux petits soins pendant toute la période de rédaction.

Je remercie également mon fils, Millian, dont le sourire et l’innocence m’ont permis
d’avancer un peu plus chaque jour.

Enfin, je remercie mon époux, Ronan, qui a mis ses ambitions personnelles de côté
pour me permettre d’aller au bout de cette thèse. Ronan, ton dévouement et ta patience ont été
incommensurables. Je te dédie cette thèse avec tout mon amour.








































RESUME

La théorie standard de la consolidation mnésique postule que le stockage à long terme des souvenirs,
initialement dépendant de la formation hippocampique, s’effectuerait par l’intermédiaire d’un dialogue
hippocampo-cortical au cours duquel l’hippocampe (HPC) se désengagerait progressivement jusqu’à ce que le
néocortex devienne à lui seul capable de sous-tendre le rappel des souvenirs. Plusieurs études réalisées chez
l’animal, notamment dans le paradigme du labyrinthe à 5 bras validé par l’équipe, confortent cette théorie.
Cependant, une exception à ce mode de consolidation est observée dans la tâche de navigation spatiale du
labyrinthe aquatique de Morris pour laquelle l’HPC est impliqué de façon permanente dans le rappel quel que
soit l’âge des souvenirs. Cette observation a conduit à relancer le débat sur la validité du modèle standard de la
consolidation au profit de la théorie des traces multiples (TTM) qui plaide en faveur d’une implication
permanente de l’hippocampe lors du rappel d’informations complexes, de nature spatiale ou épisodique. La
résolution de la tâche de navigation pourrait en effet nécessiter une intégration spatiale plus complexe que dans
le labyrinthe à 5 bras susceptible d’expliquer l’implication durable de la région hippocampique. Ces observations
nous ont amenés à réévaluer la composante spatiale du labyrinthe à 5 bras et à développer un nouvel appareil, le
labyrinthe à 7 bras, présentant un certain nombre d’innovations. Dans cet appareil, les animaux doivent
apprendre à localiser l’unique bras appâté (mémoire de référence) grâce à l’utilisation d’indices spatiaux. Deux
versions du protocole ont été mises au point afin de moduler la demande spatiale de la tâche : une version à point
de départ fixe (VPF) et une version à points de départ multiples (VPM).
Les objectifs de la thèse ont consisté d’une part, à valider les conditions d’apprentissage de cette
nouvelle épreuve de discrimination spatiale, et d’autre part, à préciser le rôle des régions hippocampiques et
corticales au cours du processus de consolidation mnésique en fonction de la demande spatiale de la tâche. Nous
avons utilisé dans ce but des approches lésionnelles et d’inactivations transitoires permettant d’altérer
sélectivement le fonctionnement de l’HPC ou du cortex cingulaire antérieur (CCA) au cours des différentes
étapes du traitement mnésique (acquisition, consolidation et rappel d’informations récentes ou anciennes).
Tout d’abord, nous avons mis en évidence que l’intégrité fonctionnelle de l’HPC est indispensable à
l’apprentissage de la VPM contrairement à celui de la VPF, indiquant une participation différentielle de cette
région en fonction de la demande spatiale de la tâche. Concernant le rappel mnésique dans la VPM, nos résultats
indiquent par ailleurs un rôle permanent de l’HPC quel que soit l’âge des souvenirs, bien qu’un recrutement du
CCA soit observé à long terme. Un désengagement de l’HPC a toutefois été mis en évidence lorsqu’une
réactualisation des traces mnésiques est réalisée avant la séance de rappel à long terme. L’utilisation
d’inactivations chroniques et réversibles de l’HPC durant l’intervalle de rétention nous a également permis de
confirmer l’existence d’un dialogue hippocampo-cortical au cours du processus de consolidation mnésique.
Concernant la VPF, nos résultats montrent une participation de l’HPC lors du rappel d’informations récentes et
un désengagement de cette structure lors du rappel d’informations anciennes. Un recrutement précoce du CCA
est également observé dans cette version de la tâche, cette région participant au rappel des informations, qu’elles
soient récentes ou anciennes.
L’ensemble de ces résultats nous permet de dégager plusieurs hypothèses concernant le rôle permanent
de l’hippocampe observé dans les tâches à forte demande spatiale : (1) une partie des traces mnésiques pourrait
être conservée en permanence dans l’HPC (2) les traces mnésiques pourraient être distribuées au sein de réseaux
hippocampo-corticaux et des altérations de l’HPC pourraient affecter la précision des représentations
indispensables à la résolution d’épreuves spatiales complexes, (3) l’hippocampe aurait un rôle permanent pour
l’expression d’une mémoire à long terme stabilisée au niveau cortical, cette région étant indispensable à la
fonction de navigation ou d’intégration spatiale requise pour la résolution d’épreuves à forte demande spatiale.
L’observation d’un désengagement hippocampique après la réactualisation des traces mnésiques anciennes n’est
pas compatible avec ces trois hypothèses. (4) Enfin, il est possible qu’une transformation du contenu informatif
au cours du processus de consolidation (perte de certains détails liée à la sémantisation de l’épisode initial)
entraîne une réactivation de l’hippocampe afin de réactualiser les informations au niveau cortical. Cette dernière
hypothèse, que nous privilégions et qui est compatible avec la TTM, est d’autant plus vraisemblable qu’un
désengagement hippocampique est observé dans la VPM suite à la réactualisation des traces à long terme. Elle
permet également d’expliquer le désengagement hippocampique ainsi que le recrutement cortical précoce
observés dans la VPF. Cette version nécessitant une représentation spatiale moins détaillée, les informations
seraient plus efficacement et plus rapidement « sémantisées » et consolidées au niveau cortical.
Ces travaux nous conduisent à proposer un modèle de fonctionnement de l’interface hippocampo-
corticale qui intègre la nature et la complexité des représentations mnésiques comme des éléments modulateurs
déterminants de la dynamique du dialogue hippocampo-cortical au cours du processus de consolidation
mnésique.

Mots clés : Consolidation mnésique, Dialogue hippocampo-cortical, Labyrinthe à 7 bras, Mémoire spatiale,
Rappel mnésique, Réactualisation.
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