Isolation and structure elucidation of bioactive secondary metabolites from Indonesian marine sponges [Elektronische Ressource] = (Isolierung und Strukturaufklärung bioaktiver Sekundärstoffe aus Indonesischen marinen Schwämmen) / Triana Hertiani

De
DissertationIsolation and Structure Elucidation of Bioactive Secondary Metabolites from Indonesian Marine SpongesTriana Hertiani Isolation and Structure Elucidation of Bioactive Secondary Metabolites from Indonesian Marine Sponges (Isolierung und Strukturaufklärung bioaktiver Sekundärstoffe aus Indonesischen marinen Schwämmen) Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades Der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf vorgelegt von Triana Hertiani aus Jakarta, Indonesien April 2007 Aus dem Institut für Pharmazeutische Biologie und Biotechnologie Der Heinrich-Heine Universität Düsseldorf Gedruckt mit Genehmigung der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Gedruckt mit Unterstützung des Deutschen Akademischen Austauschdienstes (DAAD) Eingereicht am: 17.04.2007 Referent: Prof. Dr. Peter Proksch Koreferent: Prof. Dr. Shu-Ming Li Tag der mündlichen Prüfung: 06.06.2007 Umschlag: Unterwasserbild von Agelas n.sp. aus Peniki East Island aufgenommen durch Dr. Nicole J.
Publié le : lundi 1 janvier 2007
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Dissertation
Isolation and Structure Elucidation of
Bioactive Secondary Metabolites from
Indonesian Marine Sponges
Triana Hertiani
Isolation and Structure Elucidation of
Bioactive Secondary Metabolites from
Indonesian Marine Sponges





(Isolierung und Strukturaufklärung bioaktiver Sekundärstoffe
aus Indonesischen marinen Schwämmen)





Inaugural-Dissertation
zur






Erlangung des Doktorgrades
Der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät der
Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf






vorgelegt von

Triana Hertiani
aus Jakarta, Indonesien




April 2007






Aus dem Institut für Pharmazeutische Biologie und Biotechnologie
Der Heinrich-Heine Universität Düsseldorf







Gedruckt mit Genehmigung der
Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät der
Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf


Gedruckt mit Unterstützung des Deutschen Akademischen Austauschdienstes
(DAAD)




Eingereicht am: 17.04.2007







Referent: Prof. Dr. Peter Proksch
Koreferent: Prof. Dr. Shu-Ming Li





Tag der mündlichen Prüfung: 06.06.2007




Umschlag: Unterwasserbild von Agelas n.sp. aus Peniki East Island aufgenommen
durch Dr. Nicole J. de Voogd, verwendet mit freundlicher Genehmigung der
Urheberin



Erklärung

Hiermit erkläre ich ehrenwörtlichen, daß ich die vorliegende dissertation,
“Isolierung und Strukturaufklärung bioaktiver Sekundärstoffe aus Indonesischen
marinen Schwämme“ selbständig angefertigt und keine anderen als die
angegebenen Quellen und Hilfsmittel benutzt habe. Ich habe diese Dissertation in
gleicher oder ähnlicher Form in Keinem anderen Prüfungsverfaren vorgelegt.
Außerdem erkläre ich, daß ich bisher noch keine weiteren akademischen Grade
erworben oder zu erworben versucht habe.



Düsseldorf, den 17.04.2007



Triana Hertiani

iii

Acknowledgements
Acknowledgements

To the Almighty „ALLAH“, to Him I extend my heartfelt gratefulness for each
graces I’ve been granted to fulfil this work, for His Guardian and Mercy all my life.
I wish to express my deep gratitude and sincere appreciation to Prof. Dr.
Peter Proksch as my ‘Doktorvater’, who gave me the opportunity to be involved in
marine natural product research, for his continuous support, encouragement, and
expert guidance during the course of this endeavour.
I wish also to thank Prof. Dr. Shu-Ming Li for his willingness to be my Co-
supervisor and for the support and guidance in finishing my work.
My deep thankfulness is headed to Dr. RuAngelie Edrada-Ebel for her
willingness to share her expertise and to endow her patience during the very
constructive discussions especially in the structure elucidation and in finishing my
PhD. thesis.
The financial support from DAAD (Deutscher Akademischer
Austauschdienst) during my stay in Germany is gratefully acknowledged.
I wish to thank Junior Prof. Dr. Rainer Ebel for his support, as well as his
valuable comments and suggestions which help me finishing my work, to Prof. Dr.
Sudarsono for his encouragement and guidance which open my eyes to study
marine natural product.
I am indebt to Mr. Susilo Hadi and Mr. Yuswono (Faculty of Biology, GMU),
and Mr. Frank Bohnenstengel for their help with the collection and documentation of
the marine specimens; to R.W.M. Van Soest (Zoological Museum, University of
Amsterdam) for the taxonomy identification of almost all the sponge studied and to
Dr. Nicole J. de Voogd (National Museum of Natural History, Leiden, The
Netherlands) for providing the new Agelas species collected in Peniki East Island
with its wonderful underwater pictures as well as its taxonomic identification.
Special thanks are given to Dr. Victor Wray (GBF, Braunschweig) for the
HRESIMS and ROESY measurements and for the fruitful discussion during the
interpretation of my NMR data, to Dr. Peter and his colleagues (HHÜ-Düsseldorf) for
1 13the H and C NMR as well as 2D NMR measurements, and to Dr. Keck and Dr.
iv
Acknowledgements
Tommes (HHÜ-Düsseldorf) for conducting EI and FAB-mass spectrometry
experiments.
I am indebt to Prof. Dr. W.E.G. Müller and his co-workers (Univ. Mainz) for
conducting the cytotoxicity assays, to Dr. Michael Kubbutat and his co-workers at
ProQinase GmbH (Freiburg) for the protein kinase inhibition assays, as well as to Dr.
Ute Hentschel and Dr. Svetlana Kozitskaya (Univ. Würzburg) for the biofilm inhibition
assays. My acknowledgements are also appointed to Mrs. Sofia Ortlepp for the anti
fouling assays, Mrs. Clécia Freitas and Mr. Abdessammat Debbab for conducting the
antimicrobial assays.
I am deeply indebt to the great help and assistance from Ms. Mareike Thiel,
Mrs. Kathrin Kohnert and Mrs. Waltraud Schlag in the administrative and lab work. I
wish to thank Mrs. Tudiati, Mrs. Andayana P. Gani, Mrs. Erna P. Setyowati, and Mrs.
Indah Purwantini, for all supports and help. I am indebt to Dr. Yosi B. Murti for his
kindly help even long before I start my PhD. research, and to Mr. Edi W. Sri Mulyono,
as my lab mate for sharing a cooperative and supportive work environment. I am
indebt to my senior colleagues, Dr. Yudi Rusman, Dr. Yasman, Dr. Mohammad
Ashour, Dr. Suwigarn Pedradab, Dr. Franka Teuscher and Dr. Nguoc Duong Tu, for
the help and friendship especially in the beginning of my work. I wish also to express
my thankfulness to my colleagues Ms. Nadine Weber, Ms. Julia Jacob, Ms. Annika
Putz, Mr. Yao Wang, Mrs. Anke Suckow-Schnitker, Mr. Mirko Bayer, Mr. Frank Riebe
and Mr. Sven Ruhr, for the nice friendship, as well as nice working atmosphere.
I wish to express my sincere and intriguing thankfulness to Mrs. Ine Dewi
Indriani and Mr. Arnulf Diesel, for their never-failing and enduring friendship which I
wish to be everlasting. To my “pseudo-twin”, Ms. Amal Hassan, many thank I should
address to her for the very fruitful friendship.
The greatest honours and appreciations are assigned to my beloved
husband and my private mentor, Agus Heruanto Hadna, and to my precious treasure,
Abyan Hermuzakki Hadna for their unwavering supports and prayers, utmost
patience and joyful love. Thousands of thanks I shall dedicate to my parents for their
unconditional and unfaltering love.
Finally, to all person and institutions which have helped me to finish this
work, THANK YOU VERY MUCH.
v















For Agus and Abyan Hadna, with heart full of love and thanks
Zussamenfassung
Zusammenfassung

Marine Organismen, besonders Schwämme bieten eine Vielzahl von
Naturstoffen mit interessanten biologischen Wirkungen. Untersuchungen auf dem
Gebiet der marinen Sekundärstoffe haben längerfristig zum Ziel, natürliche
Leitstrukturen zu finden, die als potentielle Ideengeber für die Entwicklung von
Medikamenten dienen können.
Die vorliegende Arbeit befaßt sich mit der Isolierung und Strukturaufklärung
von Inhaltstoffen aus indonesischen marinen Schwämmen und der Charakterisierung
möglicher biologischer Wirkungen der gefundenen Verbindungen. Schwammproben
wurden an mehreren Stellen in Indonesien gesammelt. Eine Kombination chemischer
und biologischer Methoden wurde zur Erforschung der potentiellen Arzneistoffe
verwendet. Extrakte wurden auf antibakterielle, antifungale und zytotoxische Aktivität
sowie in Proteinkinase-Tests untersucht, daneben kamen verschiedene
chromatographische und spektroskopische Methoden zur Anwendung, um die
chemisch interessantesten Substanzen zu isolieren.
Der erste Abschnitt der Forschungsarbeit bestand aus der Isolierung und
Identifizierung der Sekundärstoffe aus den Proben, wobei die Strukturen der
einzelnen Verbindungen durch Massen- (EI, FAB, ESI) und Kernresonanz-
1 13
Spektroskopie ( H-NMR, C-NMR, DEPT, COSY, HMBC, HMQC) aufgeklärt
wurden. Durch unterschiedliche chromatographische Trennmethoden (hauptsächlich
Säulenchromatographie mit verschiedenen stationären Phasen) wurden insgesamt
35 Naturstoffe isoliert, von denen 14 Verbindungen neue Derivate darstellen. Im
zweiten Teil der Arbeit wurden die isolierten Sekundärstoffe in den bereits
vii
Zussamenfassung
beschriebenen Bioassays auf eine mögliche biologische Aktivität getestet.
Im Folgenden aufgeführt sind die Verbindungen, die isoliert und in ihrer
Struktur aufgeklärt und deren biologische Wirkungen weiter charakterisiert worden
sind.
1. Schwämme der Gattung Agelas
Die Bearbeitung bisher nicht identifizierter Schwammarten der Gattung
Agelas ergab insgesamt 16 bromierte Pyrrol-Derivate, wobei es sich bei elf
Substanzen um neue Verbindungen handelt. Verschiedene Strukturen bromierter
Pyrrole mit neuen funktionellen Gruppen wurden entdeckt, darunter Agelanin A (2),
Agelanin B (3), und Agelanesine (4 bis 7). Die erhebliche zytotoxische Wirkung
gegen murine Lymphoma-Zellen (L5178Y) wurde bei allen Agelanesinen
nachgewiesen (IC < 10 g/mL). 50
2. Agelas nakamurai
Aus dem Schwamm Agelas nakamurai wurden insgesamt zehn
Verbindungen isoliert, davon ein neues monobromiertes Pyrrol-Derivat, Longamide C
(20) und 2 neue Diterpene (-)-Agelasine-D (18) und (-)-Ageloxime-D (17). (-)-
Ageloxime-D inhibierte wirksam die Biofilm-Bildung, zeigte aber keine
Wachstumshemmung des Testorganismus S. epidermidis. Im Gegensatz dazu ist (-)-
Agelasine-D antibiotisch wirksam, zeigte aber im Biofilm-Assay keine inhibitorische
Aktivität. Sowohl (-)-Agelasine-D als auch (-)-Ageloxime-D erwiesen sich als toxisch
gegenüber den Cyprislarven von Balanus improvisus Darwin, wobei die Wirkung von
(-)-Ageloxime-D um das 10-fache stärker war als die des (-)-Agelasine-D.
2. Pseudoceratina purpurea
Die Bearbeitung des Extraktes des Schwammes Pseudoceratina purpurea
viii
m
Zussamenfassung
ergab fünf bromierte Tyrosin-Derivate. Die Antifouling-Substanz, Aplysamine-2 (27)
sowie die Biokonversionsprodukte des Isofistularins-3, (+)-Aeroplysinin-1 (28) und
das Bisoxazolidinon-Derivat (29), sowie aus dem Lösungsmittel resultierende
Artefakte, Dienone-dimethoxyketal (30) und Dienone-methoxy-ethoxyketal (31)
wurden identifiziert.
3. Schwämme der Gattung Axynissa
Die Suche nach bioaktiven Verbindungen als Proteinkinase-Hemmstoffe
führten zur Isolierung zweier Bisabolen-Phenol-Derivate, (+)-Curcuphenol (33) und
(+)-Curcudiol (34) aus den aktiven Fraktionen nicht weiter identifizierter Schwämme
der Gattung Axynissa aus den Gewässern um Ambon, Maluku.
4. Mycale phyllophilla
Die Untersuchung des Schwamm-Extrakts aus Mycale phyllophyla ergab die
Anwesenheit von 5-Pentadecyl-1H-pyrrole-2-carbaldehyd (32a) und (6’E)-5-
(6’pentadecenyl)-1H-pyrrole-2-carbaldehyd (32b) in einer zytotoxisch aktiven
Fraktion.
5. Rhabdastrella rowi
Das Chinolin-4-ol (35) aus dem Extrakt des marinen Schwammes
Rhabdastrella rowi in einer sehr geringen Menge erhalten. Bis jetzt ist diese
Verbindung nur synthetisch erhalten und als Naturstoff noch nicht beschrieben
worden.

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