Mise en évidence de deux nouvelles fonctions du système endocannabinoïde dans la physiopathologie de la stéatose hépatique : propriétés stéatogènes du récepteur CB2 et profibrogéniques du récepteur CB1

Vanessa Deveaux

Description

Sous la direction de Sophie Lotersztajn
Thèse soutenue le 15 décembre 2008: Paris Est
Les cannabinoïdes présents dans la marijuana agissent par l’intermédiaire de deux récepteurs, CB1 et CB2, qui sont également activés par des molécules endogènes, les endocannabinoïdes. Les récepteurs CB1, majoritairement exprimés dans le cerveau, relaient les effets psychoactifs du cannabis, mais exercent également de nombreux effets périphériques. Les récepteurs CB2 prédominent dans les cellules du système immunitaire et interviennent notamment dans la régulation de la réponse immune et inflammatoire. Il apparaît aujourd’hui que le système endocannabinoïde joue un rôle crucial au cours des maladies du foie. En effet, le récepteur CB1 participe au développement de l’hypertension portale et de la cardiomyopathie cirrhotique, deux complications de la cirrhose. Il possède des propriétés stéatogènes associées à l’obésité et à la consommation excessive d’alcool. Le récepteur CB2 quant à lui possède des propriétés antifibrogéniques et protège de l’ischémie reperfusion. L’obésité est associée à une réponse inflammatoire qui joue un rôle déterminant dans l’insulino-résistance et la stéatopathie métabolique. Des travaux récents ont montré que le système cannabinoïde favorise le développement de la stéatose par l’intermédiaire des récepteurs CB1. Les récepteurs CB2 interviennent dans la régulation de la réponse immune et inflammatoire. Dans la première partie de ce travail, nous avons donc étudié le rôle des récepteurs CB2 dans le développement de l’obésité, de l’insulino résistance et de la stéatopathie métabolique à l’aide de souris sauvages et invalidées pour le récepteur CB2. Nous avons observé que les souris invalidées pour le récepteur CB2 soumises à un régime hyperlipidique ont une prise de poids significativement plus faible que les souris sauvages consécutivement à une augmentation de l’excrétion fécales des lipides et de l’oxydation des acides gras. Les souris obèses invalidées pour le récepteur CB2 sont plus sensibles à l’insuline et développent une stéatose réduite par rapport aux souris sauvages. Les souris sauvages développent une inflammation importante dans le tissu adipeux viscéral. En revanche, l’induction des cytokines proinflammatoires est significativement plus faible chez les souris CB2-/- exposées au régime hyper lipidique ou chez des souris sauvages obèses traitées avec l’AM630 un antagoniste du récepteur CB2. À l’inverse, l’activation des récepteurs CB2 par un agoniste sélectif conduit à une augmentation de la production de TNFa et de CCL2 dans des explants de tissu adipeux isolés de souris obèses sauvages. Ces résultats constituent la première mise en évidence du rôle des récepteurs CB2 dans le développement de l’obésité, de l’insulino résistance et de la stéatose. Le mécanisme mis en jeu implique probablement un effet proinflammatoire des récepteurs CB2 dans le tissu adipeux. La fibrose est la complication commune de toutes les maladies chroniques du foie et conduit à la cirrhose et à ses complications sévères. Nous avons observé que l’expression de récepteur CB1 est induite dans les zones de fibrose au cours de la cirrhose chez l’homme, notamment dans les cellules fibrogéniques du foie, alors qu’il est peu exprimé dans le foie humain normal. Ces résultats nous ont conduit à évaluer le rôle du récepteur CB1 dans la progression de la fibrose, en étudiant les conséquences de son invalidation génétique et pharmacologique dans trois modèles expérimentaux de physiopathogénie différente, l’administration chronique de tétrachlorure de carbone ou de thioacétamide, ou la ligature de la voie biliaire principale. Dans ces trois modèles, nous avons démontré que l’administration per os d’un antagoniste du récepteur CB1, le rimonabant prévient la fibrogenèse. L’étude des mécanismes impliqués dans les effets antifibrogéniques du rimonabant a révélé que la molécule diminue l’accumulation des cellules fibrogéniques du foie en inhibant leur prolifération. Ces résultats mettent en évidence les propriétés profibrogénique du récepteur CB1 et suggèrent que l’utilisation d’antagonistes du récepteur CB1 pourrait constituer une approche intéressante du traitement de la fibrose.
-Sytème endocannabinoïde
-Physiopathologie hépatique
-Récepteur CB1
-Récepteur CB2
Résumé anglais manquant
Source: http://www.theses.fr/2008PEST0039/document

Informations

• Publié par: Thesee
• Nombre de lectures: 45
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 4 Mo

Extrait

Université Paris Est
École doctorale : Sciences de la vie et de la santé
Spécialité : Physiopathologie
THESE DE DOCTORAT
pour obtenir le grade de
Docteur de l’Université Paris Est
Présentée et soutenue publiquement par
Vanessa DEVEAUX
Le 15 décembre 2008
Mise en évidence de deux nouvelles fonctions du
système endocannabinoïde dans la
physiopathologie hépatique: propriétés stéatogènes
du récepteur CB2 et profibrogéniques
du récepteur CB1
Devant le jury composé de :
Monsieur le Professeur Yannick Laperche Président du jury
Madame le Docteur Catherine Postic Rapporteur
Monsieur le Professeur Philippe Mathurin Rapporteur
Monsieur le Docteur Vincenzo Di Marzo Examinateur
Madame le Docteur Sophie Lotersztajn Directeur de thèse
1À mes parents, à Fred
2Remerciements
Je voudrais tout d’abord remercier le Docteur Sophie Lotersztajn de m’avoir
permis de continuer dans la recherche après mon DEA, en m’accueillant au sein
de son équipe. Merci de m’avoir donné la chance de faire ce que j’aime.
J’exprime ensuite mon estime et mes remerciements au Docteur Catherine
Postic, au Professeur Philippe Mathurin, au Docteur Di Marzo Vincenzo et au
Professeur Yannick Laperche, qui m’ont fait l’honneur d’accepter de juger mon
travail.
Je voudrais remercier du fond du cœur mes parents qui m’ont donné goût à
l’esprit scientifique dès mon plus jeune âge et qui m’ont donné les possibilités de
faire ce que j’aime.
Un tendre merci à celui qui partage ma vie et me soutient dans mes choix depuis
toutes ces années. Merci pour la patience que tu as … Ça y est j’arrive au bout !!!!
Je souhaite remercier tous les membres de l’ex U581 (les présents et partis
comme Boris, Maud et Tran), et plus particulièrement :
Fouad mon « rayon de soleil » de la fin d’après-midi, venu de Washington. Merci
pour tout ce que tu m’as appris et pour toutes les discussions qu’on a eues autour
du café du matin. Vivement que tu reviennes qu’on recommence en « live » et non
plus sur msn !
Alex, Marie-Pierre, Sylvie et Thomas : des « Trois Mousquetaires » nous sommes
passés au « Club des 5 ». Merci pour tous les bons conseils et les grands
moments de rigolade !!! Heureusement qu’on se serre les coudes et que je peux
compter sur vous ! Désolée pour ces dernières semaines où je n’étais pas
vraiment disponible, « l’ours râleur » va bientôt sortir de sa cage…vous pourrez
le réentendre... râler ou plutôt jurer ! Ça vous manquait non ?
3Edith, merci pour tous les bons moments passés à venir se confier au
secrétariat!
Tous mes amis (que je ne citerais pas vous vous reconnaîtrez tous), pour tous les
moments exceptionnels que l’on a partagés et merci pour votre soutien pendant
les moments difficiles !
Enfin, je voudrais remercier, toute ma famille, ma belle famille, mes amies et
mes collègues car ils ont tous à leur façon participé à l ‘élaboration de ce travail !
Et pour terminer, merci à mes petites souris sans qui cette thèse n’existerait
pas !!!!
4RESUME
Mise en évidence de deux nouvelles fonctions du système endocannabinoïde dans la
physiopathologie hépatique: propriétés stéatogènes du récepteur CB2 et
profibrogéniques du récepteur CB1
Les cannabinoïdes présents dans la marijuana agissent par l’intermédiaire de deux récepteurs,
CB1 et CB2, qui sont également activés par des molécules endogènes, les endocannabinoïdes. Les
récepteurs CB1, majoritairement exprimés dans le cerveau, relaient les effets psychoactifs du
cannabis, mais exercent également de nombreux effets périphériques. Les récepteurs CB2
prédominent dans les cellules du système immunitaire et interviennent notamment dans la régulation
de la réponse immune et inflammatoire. Il apparaît aujourd’hui que le système endocannabinoïde joue
un rôle crucial au cours des maladies du foie. En effet, le récepteur CB1 participe au développement
de l’hypertension portale et de la cardiomyopathie cirrhotique, deux complications de la cirrhose. Il
possède des propriétés stéatogènes associées à l’obésité et à la consommation excessive d’alcool. Le
récepteur CB2 quant à lui possède des propriétés antifibrogéniques et protège de l’ischémie
reperfusion.
L’obésité est associée à une réponse inflammatoire qui joue un rôle déterminant dans
l’insulino-résistance et la stéatopathie métabolique. Des travaux récents ont montré que le système
cannabinoïde favorise le développement de la stéatose par l’intermédiaire des récepteurs CB1. Les
récepteurs CB2 interviennent dans la régulation de la réponse immune et inflammatoire. Dans la
première partie de ce travail, nous avons donc étudié le rôle des récepteurs CB2 dans le
développement de l’obésité, de l’insulino résistance et de la stéatopathie métabolique à l’aide de souris
sauvages et invalidées pour le récepteur CB2. Nous avons observé que les souris invalidées pour le
récepteur CB2 soumises à un régime hyperlipidique ont une prise de poids significativement plus
faible que les souris sauvages consécutivement à une augmentation de l’excrétion fécales des lipides et
de l’oxydation des acides gras. Les souris obèses invalidées pour le récepteur CB2 sont plus sensibles
à l’insuline et développent une stéatose réduite par rapport aux souris sauvages. Les souris sauvages
développent une inflammation importante dans le tissu adipeux viscéral. En revanche, l’induction des
cytokines proinflammatoires est significativement plus faible chez les souris CB2-/- exposées au
régime hyper lipidique ou chez des souris sauvages obèses traitées avec l’AM630 un antagoniste du
récepteur CB2. À l’inverse, l’activation des récepteurs CB2 par un agoniste sélectif conduit à une
augmentation de la production de TNF! et de CCL2 dans des explants de tissu adipeux isolés de
souris obèses sauvages. Ces résultats constituent la première mise en évidence du rôle des récepteurs
CB2 dans le développement de l’obésité, de l’insulino résistance et de la stéatose. Le mécanisme mis
en jeu implique probablement un effet proinflammatoire des récepteurs CB2 dans le tissu adipeux.
La fibrose est la complication commune de toutes les maladies chroniques du foie et conduit à
la cirrhose et à ses complications sévères. Nous avons observé que l’expression de récepteur CB1 est
induite dans les zones de fibrose au cours de la cirrhose chez l’homme, notamment dans les cellules
fibrogéniques du foie, alors qu’il est peu exprimé dans le foie humain normal. Ces résultats nous ont
conduit à évaluer le rôle du récepteur CB1 dans la progression de la fibrose, en étudiant les
conséquences de son invalidation génétique et pharmacologique dans trois modèles expérimentaux de
physiopathogénie différente, l’administration chronique de tétrachlorure de carbone ou de
thioacétamide, ou la ligature de la voie biliaire principale. Dans ces trois modèles, nous avons
démontré que l’administration per os d’un antagoniste du récepteur CB1, le rimonabant prévient la
fibrogenèse. L’étude des mécanismes impliqués dans les effets antifibrogéniques du rimonabant a
révélé que la molécule diminue l’accumulation des cellules fibrogéniques du foie en inhibant leur
prolifération. Ces résultats mettent en évidence les propriétés profibrogénique du récepteur CB1 et
suggèrent que l’utilisation d’antagonistes du récepteur CB1 pourrait constituer une approche
intéressante du traitement de la fibrose.
5!
!
RESUME.............................................................................................................................. 5
LISTE DES FIGURES......................................................................................................... 9
INTRODUCTION ...............................................................................................................12
Système endocannabinoïde..................................................................................................................13
I. Généralités....................................................................................................................................................... 13
II. Les récepteurs des cannabinoïdes...................................................