Modélisation dynamique de l'interaction hôte-pathogène appliquée à la primo-infection à VIH, Dynamical modelling of host-pathogen interaction applied to primary HIV infection

Julia Drylewicz

Description

Sous la direction de Rodolphe Thiébaut, Daniel Commenges
Thèse soutenue le 30 octobre 2009: Bordeaux 2
La phase de primo-infection à VIH qui correspond aux premières semaines de l'infection est une phase cruciale qui détermine en partie l'évolution clinique de la maladie. La dynamique du virus et des lymphocytes T CD4+ (principale cible) durant cette phase est complexe. D'une part cette phase est asymptomatique dans plus de la moitié des cas et est semblable à un syndrome grippal; elle passe par conséquent très souvent inaperçue et peu de données sont disponibles. D'autre part la date d'infection est généralement inconnue ce qui complique l'étude de l'évolution au cours du temps des marqueurs viro-immunologiques. Les modèles dynamiques basés sur des systèmes d'équations différentielles permettent de prendre en compte l'interaction complexe et non-linéaire existant entre le VIH et le système immunitaire. De plus, leur aspect mécanistique peut être très utile pour la compréhension de la physiopathologie ou l'effet d'intervention. Cependant l'estimation de ces modèles est complexe et plusieurs méthodes sont disponibles à ce jour. Nous proposons dans cette thèse une méthode d'estimation pour des modèles dynamiques prenant en compte l'incertitude sur la date d'infection. Nous appliquons cette méthode à un jeu de données réelles de 761 séroconverteurs de la Collaboration CASCADE durant leur première année de suivi. Ces modèles possèdent un grand nombre de paramètres pouvant inclure des effets aléatoires et des variables explicatives. La sélection du meilleur modèle peut nécessiter l'estimation d'un grand nombre de modèles et peut s'avérer très longue. Nous proposons des tests du score pour sélectionner les effets aléatoires et les variables explicatives plus rapidement dans le cadre général des modèles non-linéaires à effets mixtes avec une illustration sur des modèles dynamiques. Enfin, nous proposons de comparer plusieurs modèles biologiques possibles de la primo-infection à VIH pour prédire la dynamique de la charge virale plasmatique et des CD4.
-Infection par le VIH
-Primo-infection
-Modèles dynamiques
-Tests du score
-Données longitudinales
Primary HIV infection, which corresponds to the first weeks of infection, is a crucial phase which determines partly the clinical progression. The dynamics of HIV viral load and CD4 count during this phase is complex. First, as it is asymptotic in most of the cases, the primary HIV infection is not observed. Moreover, the date of infection is generally unknown and the evolution of markers with respect to the time of infection is difficult. Dynamical models based on systems of ordinary differential equations (ODE) allow to take into account complex non-linear between HIV and the immune system. Moreover, their mechanistic characteristic can be useful through the understanding of physiopathology or the effect of an intervention. However, the estimation of this kind of models is complex and several methods are currently available. We propose here a method of estimation for ODE models taking into account the uncertainty of the date of infection. This method is applied to real dataset of 761 seroconverters from the CASCADE Collaboration during their first year of follow-up. Dynamical models have many parameters on which we can include random effects and explanatory variables. The selection of the best model can be time-consuming if we consider the computation's time issues met during estimation. We develop score tests for exploring complex models with an application to HIV dynamics models. Finally, we compare different biological models of primary HIV infection to predict the dynamics of plasma viral load and CD4 count.
Source: http://www.theses.fr/2009BOR21625/document

Informations

• Publié par: Thesee
• Nombre de lectures: 45
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 1 Mo

Extrait

Universite Victor Segalen Bordeaux 2
oAnnee 2009 These n 1625
THESE
pour le
DOCTORAT DE L’UNIVERSITE
VICTOR SEGALEN BORDEAUX 2
Mention : Sciences, Technologie, Sante
Option : Epidemiologie et Sante Publique
Presentee et soutenue publiquement
Le 30 octobre 2009
Par
Julia DRYLEWICZ
Modelisation dynamique de l’interaction
hˆote-pathogene appliquee a la primo-infection a VIH
Membres du jury
Madame France MENTRE, Professeur, Paris Rapporteur
Monsieur Hein PUTTER, Assistant Professeur, Leiden Rapporteur
Monsieur Philippe VANHEMS, Professeur, Lyon Examinateur
Monsieur Bedr’Eddine AISEBA, Professeur, Bordeaux Examinateur
Monsieur Rodolphe THIEBAUT, Charge de Recherche, Bordeaux Directeur de these
Monsieur Daniel COMMENGES, Directeur de Recherche, Bordeaux Codirecteur de these2
Remerciements
A Madame France Mentre
Je vous remercie d’avoir accepte de juger ce travail. Votre experience en modelisation dynamique et en
statistiques m’apporteront beaucoup. Merci d’avoir accepte d’ˆetre le rapporteur de ma these.
A Monsieur Hein Putter
You honore me to judge this work. I have much admiration for the quality of your work. Your knowledge
in biostatistics will bring me a lot. I am very grateful for your presence among my judges.
A Monsieur Philippe Vanhems
Vous me faites un grand honneur en acceptant de participer a mon jury de these. Votre grande connais-
sance sur l’infection a VIH m’apportera assurement un eclairage nouveau sur mon travail. Merci d’avoir
accepte d’examiner mes travaux.
A Monsieur Bedr’Eddine A seba
Je vous remercie de l’attention que vous avez bien voulu porter a ma these en acceptant de participer a
mon jury. Soyez assure de ma sincere gratitude et de ma profonde consideration.
A Monsieur Daniel Commenges
Mercid’avoirpartageavecmoivosconnaissancesenstatistiques.Votredisponibilite,votresoucidetrans-
mettre votre savoir et vos critiques constructives m’ont ete particulierement precieux. Veuillez accepter
l’expression de ma reconnaissance et de mon profond respect.
A Monsieur Rodolphe Thiebaut
Tum’asaccueillieetfaitconancedepuispresde5ans.Jeteremercied’avoirsumeproposerce(s)sujet(s)
de recherche si passionnant alliant les mathematiques, les statistiques et des applications pratiques. Ta
rigueur, ton enthousiasme, ton dynamisme et ta passion pour la recherche m’ont beaucoup apporte et
motive. Merci pour tout ce que tu m’as appris durant ces annees et merci d’avoir ete disponible et a
l’ecoutedansmesmomentsdedoutes.LetravailsoustadirectionetcelledeDanielaeteparticulierement
agreable. J’espere continuer a travailler avec vous deux a l’avenir.3
Mes remerciements vont egalement
A la Collaboration CASCADE qui a nance ces travaux et plus particulierement a Kholoud Porter pour
m’avoir fait conance.
A l’ensemble de l’equipe Biostatistique du Centre de Recherche INSERM U897. Merci de m’avoir
accueillie dans cette equipe soudee. Un merci particulier a Guillaume pour les depannages en tout genre.
A tous ceux que j’ai croises a l’ISPED qui font de cet endroit une grande famille et un lieu ou il fait
bon travailler. Un merci tout particulier a Pierre, Majid, Luc, Melanie, Fanny et tous les autres avec qui
j’ai partage de nombreux fous-rires et de merveilleux moments de detente.
Aux locataires du bureau 45 passes et presents : Cecile Proust-Lima, Reza, Cecile Sommen, Etienne,
Linda, Andrey et bien suˆr Jeremie pour avoir toujours repondu a mes questions, mˆeme les plus simples!
Atousmes“camaradesdegalere”:Amelie,Laurent-Emmanuel,Aude,Marie,Clement,Xavier,Yann,
Mina, Diana, Sylvaine et tous ceux que j’ai croise a 2D2B. Merci pour ces soirees pendant lesquelles les
discussions les plus folles et improbables ont souvent eu lieu!
A mes amis. En particulier Anne, Charlotte, Benjamin, Remi et le“club des pipelettes”pour votre
soutien de tous les jours et votre bonne humeur. Et surtout a Oriane et Audrey pour“ce”qu’on partage
depuis tant d’annees et pour votre douce folie qui me fait paraˆtre“normale”.
A toute ma meute qui est presente et dele quoi qu’il arrive. A mes grands-parents qui auraient aime
ˆetre la. A mes parents et a mes freres pour leur amour et leur soutien inconditionnel.4
Resume :
Laphasedeprimo-infectionaVIHquicorrespondauxpremieressemainesdel’infectionestunephasecrucialequidetermine
en partie l’evolution clinique de la maladie. La dynamique du virus et des lymphocytes T CD4+ (principale cible) durant
cette phase est complexe. D’une part cette phase est asymptomatique dans plus de la moitie des cas et est semblable a
un syndrome grippal; elle passe par consequent tres souvent inaper cue et peu de donnees sont disponibles. D’autre part
la date d’infection est generalement inconnue ce qui complique l’etude de l’evolution au cours du temps des marqueurs
viro-immunologiques. Les modeles dynamiques bases sur des systemes d’equations di erentielles permettent de prendre en
compte l’interaction complexe et non-lineaire existant entre le VIH et le systeme immunitaire. De plus, leur aspect mecanis-
tique peut ˆetre tres utile pour la comprehension de la physiopathologie ou l’e et d’intervention. Cependant l’estimation de
ces modeles est complexe et plusieurs methodes sont disponibles a ce jour. Nous proposons dans cette these une methode
d’estimation pour des modeles dynamiques prenant en compte l’incertitude sur la date d’infection. Nous appliquons cette
methode a un jeu de donnees reelles de 761 seroconverteurs de la Collaboration CASCADE durant leur premiere annee de
suivi. Ces modeles possedent un grand nombre de parametres pouvant inclure des e ets aleatoires et des variables expli-
catives. La selection du meilleur modele peut necessiter l’estimation d’un grand nombre de modeles et peut s’averer tres
longue. Nous proposons des tests du score pour selectionner les e ets aleatoires et les variables explicatives plus rapidement
dans le cadre general des modeles non-lineaires a e ets mixtes avec une illustration sur des modeles dynamiques. En n,
nous proposons de comparer plusieurs modeles biologiques possibles de la primo-infection a VIH pour predire la dynamique
de la charge virale plasmatique et des CD4.
Dynamical modelling of host-pathogen interaction applied to primary HIV infection
Abstract :
Primary HIV infection which corresponds to the rst weeks of infection, is a crucial phase which determines partly the
clinical progression. The dynamics of HIV viral load and CD4 count during this phase is complex. First, as it is asymptotic
in most of the cases, the primary HIV infection is not observed. Moreover, the date of infection is generally unknown and
the evolution of markers with respect to the time of infection is di cult. Dynamical models based on systems of ordinary
di erentialequations(ODE)allowtotakeintoaccountcomplexnon-linearbetweenHIVandtheimmunesystem.Moreover,
theirmechanisticcharacteristiccanbeusefullthroughtheunderstandingofphysiopathologyorthee ectofanintervention.
However, the estimation of this kind of models is complex and several methods are currently available. We propose here a
method of for ODE models taking into account the uncertainty of the date of infection. This method is applied
to real dataset of 761 seroconverters from the CASCADE Collaboration during their rst year of follow-up. Dynamical
models have many parameters on which we can include random e ects and explanatory variables. The selection of the best
model can be time-consuming if we consider the computation’s time issues met during estimation. We develop score tests
for exploring complex models with an application to HIV dynamics models. Finally, we compare di erent biological models
of primary HIV infection to predict the dynamics of plasma viral load and CD4 count.
MOTS CLES : infection par le VIH, primo-infection, modeles dynamiques, donnees longitudinales, tests du score
KEY WORDS : HIV infection, primary infection, dynamical models, longitudinal data, score tests
LABORATOIRE :
Centre de recherche INSERM U897 Epidemiologie et Biostatistiques
Universite Victor Segalen Bordeaux 2
146, rue Leo Saignat 33076 BORDEAUX5
Productions scienti ques liees a la these
Articles lies a la these
- Score tests for exploring complex models : Application to HIV dynamics models. Drylewicz J.,
Commenges D. and Thiebaut R. sous presse Biometrical Journal
- Modelling the dynamics of biomarkers during primary HIV infection taking into account the un-
certainty of infection date. Drylewicz J., Guedj J., Commenges D. and Thiebaut R. on behalf of
the CASCADE Collaboration. soumis a Annals of Applied Statistics
Communications dans un congres avec comite de lecture
Communications orales
- Score tests for exploring complex models : Application to HIV dynamics models. Drylewicz J.,
Commenges D. and Thiebaut R. for the CASCADE Collaboration.
30th Annual Conference of the International Society for Clinical Biostatistics, Prague (Republique
Tcheque), 23-27 Aouˆt 2009
- Tests du score pour l’exploration de modeles complexes : Application a la modelisation dynamique
du VIH. Drylewicz J., Commenges D. and Thiebaut R.
41eme Journees de Statistique de la SFdS, Bordeaux (France), 25-29 Mai 2009.
- Modelling the dynamics of biomarkers during primary HIV infection taking into account the uncer-
tainty of infection date.Drylewicz J.,GuedjJ.,CommengesD.andThiebautR.fortheCASCADE
Collaboration.
XXIVth International Biometric Conference, Dublin (Irlande), 13-18 Juillet 20