New design strategies for phosphine organocatalysts [Elektronische Ressource] : enantioselective processes involving chiral rhenium fragments and recycling involving perfluorinated pony tails / vorgelegt von Florian O. Seidel

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New Design Strategies for Phosphine Organocatalysts: Enantioselective Processes involving Chiral Rhenium Fragments and Recycling involving Perfluorinated Pony Tails Den Naturwissenschaftlichen Fakultäten der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg zur Erlangung des Doktorgrades vorgelegt von Florian O. Seidel aus Nürnberg ii Als Dissertation genehmigt von den Naturwissenschaftlichen Fakultäten der Universität Erlangen-Nürnberg. Tag der mündlichen Prüfung: 21.01.2009 Vorsitzender der Promotionskommission: Prof. Dr. E. Bänsch Erstberichterstatter: Prof. Dr. J. A. Gladysz Zweitberichterstatter: Prof. Dr. H. Gröger iii meiner Familie iv Die vorliegende Arbeit wurde am Institut für Organische Chemie der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg in der Zeit von Januar 2005 bis Dezember 2008 unter Anleitung von Prof. Dr. John A. Gladysz angefertigt. v Danksagung Bei Herrn Prof. Dr. John A. Gladysz bedanke ich mich für den wissenschaftlichen Anstoß und die Betreuung dieser Arbeit, wobei maximaler Freiraum für die eigene Kreativität und den Forscherdrang blieb. Weiterhin bedanke ich mich für die wohlwollende Förderung.
Publié le : jeudi 1 janvier 2009
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New Design Strategies for Phosphine Organocatalysts:
Enantioselective Processes involving
Chiral Rhenium Fragments
and
Recycling involving Perfluorinated Pony Tails





Den Naturwissenschaftlichen Fakultäten
der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
zur
Erlangung des Doktorgrades





vorgelegt von
Florian O. Seidel
aus Nürnberg
ii

Als Dissertation genehmigt von den Naturwissenschaftlichen
Fakultäten der Universität Erlangen-Nürnberg.


















Tag der mündlichen Prüfung: 21.01.2009

Vorsitzender der Promotionskommission: Prof. Dr. E. Bänsch
Erstberichterstatter: Prof. Dr. J. A. Gladysz
Zweitberichterstatter: Prof. Dr. H. Gröger iii





meiner Familie



iv

























Die vorliegende Arbeit wurde am Institut für Organische Chemie der Friedrich-Alexander-
Universität Erlangen-Nürnberg in der Zeit von Januar 2005 bis Dezember 2008 unter Anleitung von
Prof. Dr. John A. Gladysz angefertigt. v
Danksagung

Bei Herrn Prof. Dr. John A. Gladysz bedanke ich mich für den wissenschaftlichen Anstoß
und die Betreuung dieser Arbeit, wobei maximaler Freiraum für die eigene Kreativität und den
Forscherdrang blieb. Weiterhin bedanke ich mich für die wohlwollende Förderung.
Dem gesamten Arbeitskreis Gladysz danke ich für das angenehme Arbeitsklima, sowie für
viele fachliche und außerfachliche Anregungen und Aktivitäten.
Insbesondere danke ich hierbei Sabine Seidel für die Gemeinschaft und fachliche
Diskussion über den Laboralltag hinaus. Dank auch an Inka Wolf durch deren Nachbarschaft am
Schreibtisch der Erforschung der Entropie keine Grenzen gesetzt waren. Auch Dirk Skaper hat den
Büro- und Laboralltag durch seine Anwesenheit stets aufgelockert. Dank schulde ich auch Dr.
Frank Hampel, der Unmögliches möglich machte.
Ganz besonderen Dank schulde ich meinen Eltern, Biene und meinen Freunden für die
moralische Unterstützung und den Beistand während dieser Doktorarbeit. vi vii
Zusammenfassung

In dieser Dissertation wird die Entwicklung neuer rheniumhaltiger Phosphine beschrieben,
und deren Wirksamkeit als "Organokatalysatoren" bezüglich enantioselektiver Morita Baylis
Hillman und Rauhut Currier Reaktionen untersucht. Außerdem wird gezeigt, dass achirale fluorige
Phosphine sowohl wirksame als auch rückgewinnbare Katalysatoren für oben genannte Reaktionen
sind.

Kapitel 1 beschreibt kurz die historische Entwicklung der Morita Baylis Hillman und der
Rauhut Currier Reaktionen.

Kapitel 2 zeigt zuerst, dass bereits bekannte chirale rheniumhaltige Phosphine wirksame
Katalysatoren für die Morita Baylis Hillman und Rauhut Currier Reaktionen sind. Anschließend
werden neue rheniumhaltige Phosphine entwickelt und getestet, wobei die Reaktionen bezüglich
Geschwindigkeit und Enantioselektivität optimiert werden.
5In C H und PhCl katalysiert das racemische rheniumhaltige Phosphin (η -6 6
C H )Re(NO)(PPh )(CH PPh ) (1a; 10 mol%) eine intramolekulare Morita Baylis Hillman 5 5 3 2 2
Reaktion ausgehend von (E)-Ph(CO)CH=CHCH CH CHO (2a) zu Ph(CO)C=CHCH CH CHOH, 2 2 2 2
wobei Ausbeuten von 90% bis 95% nach 0.8-2.0 h bei Raumtemperatur erhalten werden.
Die ähnlichen Verbindungen (E)-R(CO)CH=CHCH (CH ) CHO (2; n/R = b, 1/EtO; c, 2 2 n
1/CH O; d, 1/p-Tol; e, 1/CH ; f, 1/i-PrS; g, 2/p-Tol; h, 2/CH ; i, 2/EtO; j, 2/CH O; k, 2/Ph) und 3 3 3 3
die Bis(enone) (E,E)-R(CO)CH=CHCH (CH ) CH=CH(CO)R (3; n/R = a, 1/Ph; b, 1/CH ; c, 1/i-2 2 n 3
PrS; d, 2/CH ; e, 2/p-Tol) werden auf Zyklisierungen zu den Morita Baylis Hillman Produkten 3
R(CO)C=CHCH (CH )CHOH und Rauhut Currier Produkten R(CO)C=CHCH - 2 2 n 2
(CH ) CHCH (CO)R untersucht. Während einige Substrate (2a,d-h, 3a-c) mit 1a (10 mol%) gute 2 n 2
Reaktivitäten und Produktausbeuten (50-99%) aufweisen, werden andere Substrate (2b,c,i-k, 3d,e)
schlecht oder gar nicht umgesetzt.
5Mehrere andere rheniumhaltige Phosphine mit der Formel (η -C H R)Re(NO)(PPh )-5 4 3
(CR'HPR''R''') (4; R/R'/R''/R''' = a, H/CH /Ph/Ph; b, H/Ph/Ph/Ph; c, PPh /Ph/Ph/Ph; d, 3 2viii
PPh /H/Ph/Ph; e, H/H/Cy/Ph; f, H/H/Cy/t-Bu) werden synthetisiert, wobei 4a eine neue 2
Verbindung ist. Diese Phosphine werden als Katalysatoren für die Zyklisierungen von 2a,b,h,i,k
unter den selben Reaktionsbedingungen wie vorher getestet. Die Katalysatoren 4a-f sind weit
weniger reaktiv als 1a, trotzdem werden NMR-Ausbeuten von bis zu 90% erzielt.
Reaktionen von enantiomerenreinen (1a, 4d), diastereomerenreinen (4a) oder
diastereomerenangereicherten (4e) Katalysatoren werden mit verschiedenen Substraten
durchgeführt. Dabei werden mittels chiraler HPLC ee Werte von 3% bis 74% bestimmt. Die besten
Ergebnisse werden mit 1a erzielt (38-74% ee).
5Die neuen rheniumhaltigen Phosphine (η -C H )Re(NO)(PPh )(CH PRR') (1; R/R' = b, p-5 5 3 2
Tol/p-Tol; c, p-C H OCH /p-C H OCH ; d, p-C H N(CH ) /p-C H N(CH ) ; e, 2-biphen/2-6 4 3 6 4 3 6 4 3 2 6 4 3 2
biphen; f, α-naph/α-naph; g, Ph/α-naph; h, Ph/β-naph) werden auch enantiomerenrein (1b-d) und
diastereomerenangereichert (1g,h) synthetisiert (siehe unten). Bei Testreaktionen dieser als
Katalysatoren (10 mol%) mit verschiedenen Substraten werden im besten Fall quantitative
Produktausbeuten erzielt. Die detektierten Enantioselektivitäten variieren von –11% bis 88%, wobei
1g der selektivste Katalysator von allen ist (53-88% ee).

Kapitel 3 beschreibt die Synthese der neuen rheniumhaltigen Phosphine, welche in Kapitel 2
als Katalysatoren eingesetzt wurden. Diese werden ausgehend von dem bereits bekannten
5Methylkomplex (η -C H )Re(NO)(PPh )(CH ) (5) synthetisiert. Für die Darstellung racemischer 5 5 3 3
+ – 5Komplexe wird 5 mit Ph C PF umgesetzt, wobei der Methylidenkomplex [(η -3 6
+ –C H )Re(NO)(PPh )(=CH )] PF gebildet wird. Die darauffolgende Addition der sekundären 5 5 3 2 6
Phosphine PRR'H (6; R/R' = b, p-Tol/p-Tol; c, p-C H OCH /p-C H OCH ; d, p-C H N(CH ) /p-6 4 3 6 4 3 6 4 3 2
5C H N(CH ) ; e, 2-biphen/2-biphen; f, α-naph/α-naph) führt zu den Phosphoniumsalzen [(η -6 4 3 2
+ – + –C H )Re(NO)(PPh )(CH PRR'H)] PF ([1(b-f)-H] PF , 87-94%). Nach Deprotonierung mit t-5 5 3 2 6 6
BuOK erhält man die reinen Phosphine 1b-f in guten Ausbeuten (64-91%). Analoge Umsetzungen,
welche allerdings mit (S)-5 durchgeführt werden, ergeben die enantiomerenreinen Phosphine (S)-
1b-d in vergleichbaren Ausbeuten. In einer ähnlichen Reaktionsabfolge werden die beiden
racemischen sekundären Phosphine PHRR' (6; R/R' = g, Ph/α-naph; h, Ph/β-naph) eingesetzt.
+ –Ersteres führt mit 78% Ausbeute zu dem Phosphoniumsalz [1g-H] PF , welches aus einem 6 ix
Gemisch von S R /S S Diastereomeren besteht. Mittels mehrmaligen Ausfällens aus n-Re P Re P
Pentan/CH Cl werden die S R und S S Diastereomere getrennt, wobei maximal 94% de 2 2 Re P Re P
erhalten wird. Beide Diastereomere werden unter Retention der Phosphorkonfiguration deprotoniert
und der oben eingesetzte Katalysator 1g wird erhalten. Mit 6h wird auf ähnlichem Weg Komplex
(S R )/(S S )-1h (50:50) hergestellt. Ausfällen aus n-Pentan/C H liefert die S R and S S Re P Re P 6 6 Re P Re P
Diastereomere mit maximal 92% de.
+ –Der C-stereogene, protonierte Katalysator (S S )-[4a-H] PF wird synthetisiert indem Re C 6
5 + –der bekannte Ethylkomplex (S)-(η -C H )Re(NO)(PPh )(CH CH ) mit Ph C PF bei –78 °C 5 5 3 2 3 3 6
5 +umgesetzt wird. Dabei wird der Ethylidenkomplex (sc)-[(η -C H )Re(NO)(PPh )(=CH CH )] 5 5 3 2 3
–PF gebildet, welcher anschließend mit PPh H zum Produkt reagiert. Dieses wird mit 55% 6 2
Ausbeute erhalten und direkt vor der Katalysereaktion deprotoniert, ohne das freie Phosphin direkt
zu charakterisieren.
Die Synthesen der sekundären Phosphine 6c-h werden beschrieben. Von diesen
Verbindungen sind drei neu (6e,g,h), welche mittels Reduktion der entsprechenden
Diarylchlorphosphine mit LiAlH in 32% bis 70% Ausbeute synthetisiert werden. 4

Kapitel 4 zeigt den erstmaligen Einsatz von fluorigen Phosphinen als Katalysatoren für
Morita Baylis Hillman und Rauhut Currier Reaktionen. Zwei bereits bekannte fluorige Phosphine
P((CH ) (CF ) CF ) ( 7; a, n = 6; b, n = 8) werden dafür untersucht. Eine mögliche 2 3 2 n-1 3 3
Rückgewinnung mittels Ausfällen wird getestet. Die Löslichkeit jener Phosphine ist in CH CN bei 3
Raumtemperatur eher gering, steigt bei höheren Temperaturen (ca. 50-60 °C) aber deutlich an.
Demzufolge wird 2a in CH CN gelöst und 7a,b (10 mol%) zugegeben. Die bei 60-64 °C 3
stattfindende Reaktion wird im Fall von 7b mittels HPLC verfolgt. Nachdem die Reaktionen
beendet sind und die Lösungen abgekühlt werden, fallen 7a,b wieder aus und werden in je einem
neuen, identischen Zyklus wiederverwendet. Das Reaktionsprodukt wird aus der überstehenden
Lösung isoliert. Da die Rückgewinnung von 7a nur moderat funktioniert, wird im folgenden dem
weniger löslichen 7b mehr Bedeutung beigemessen. Der Reaktionsverlauf von 2a mit 7b (10 mol%)
wird über fünf Zyklen hinweg verfolgt. Produktausbeuten von 78% bis 85% werden erzielt, wobei
die Aktivität pro Zyklus kaum abnimmt. x
Wenn gelöste fluorige Verbindungen abgekühlt werden, adsorbieren diese sehr leicht auf
fluorigen Feststoffen. In anderen Experimenten werden daher den Reaktionsmischungen fluorige
® ®Polymere beigegeben (Teflon Band und Gore-Rastex Faser) um den Wiedergewinnungsprozess
effizienter zu gestalten. Je fünf Zyklen werden durchgeführt, wobei Ausbeuten von 66% bis 82%
® ®(Teflon Band) und 74% bis 82% (Gore-Rastex Faser) erhalten werden. Allerdings wird ein
®Aktivitätsverlust während des vierten und fünften Zyklus festgestellt (Teflon Band > Gore-
®Rastex Faser). Der Einsatzbereich von 7b wird mit drei Substraten (2f,g, 3c) erweitert. Je drei
Zyklen werden mittels HPLC oder GC verfolgt. Alle Reaktionen werden mit 10 mol% 7b in
CH CN bei 60-72 °C durchgeführt. Ausbeuten von 71% bis 96% werden erzielt, wobei für jeden 3
folgenden Zyklus nur geringe Aktivitätsverluste beobachtet werden.

Kapitel 5 beschreibt eine einfache und extrem flexible Synthese für die Substrate 2 und 3.
Ausgehend von leicht erhältlichen Molekülbausteinen wie α-Bromacetylbromid oder
Methylketonen werden die α-Bromcarbonyle R(CO)CH Br (R = EtO, CH O, i-PrS, p-Tol, Ph, CH ; 2 3 3
+ –36-90%) synthetisiert. Diese reagieren mit PPh zu den Phosphoniumsalzen [R(CO)CH PPh ] Br 3 2 3
in 60% bis 92% Ausbeute. Anschließende Deprotonierungen mit wässriger NaOH führen zu den
stabilen Yliden R(CO)CHPPh in 52% bis 85% Ausbeute. Die Ylide reagieren nach Wittig mit den 3
Dialdehyden OHCCH (CH ) CHO (n = 1, 2) je nach Stöchiometrie entweder zu den Morita Baylis 2 2 n
Hillman Substraten (2; 34-75%) oder zu den Rauhut Currier Substraten (3; 40-82%).

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