Nucleophilic aromatic substitution by [_1hn1_1hn8F]fluoride and its applications to the synthesis of model precursors for the multi-step synthesis of the PET-tracer 6-[_1hn1_1hn8F]fluoro-L-DOPA [Elektronische Ressource] = Anwendung der nukleophilen aromatischen Substitution mit [_1hn1_1hn8F]Fluorid an Modell-Substanzen für die Mehrstufensynthese des PET-Tracers 6-[_1hn1_1hn8F]Fluoro-L-DOPA / vorgelegt von Adnan Ghaleb Mohammed al-Labadi

Publié le : dimanche 1 janvier 2006
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18Nucleophilic Aromatic Substitution by [ F]Fluoride and its
Applications to the Synthesis of Model Precursors for the
18Multi-step Synthesis of the PET-Tracer 6-[ F]Fluoro-L-DOPA

*****
Anwendung der nukleophilen aromatischen Substitution mit
18[ F]Fluorid an Modell-Substanzen für die Mehrstufensynthese
18des PET-Tracers 6-[ F]Fluoro-L-DOPA


DISSERTATION

der Fakultät für Chemie und Pharmazie
der Eberhard-Karls-Universität Tübingen


zur Erlangung des Grades eines Doktors
der Naturwissenschaften


2006

vorgelegt von
Adnan Ghaleb Mohammed Al-Labadi























Tag der mündlichen Prüfung: 13.06.2006
Dekan: Prof. Dr. S. Laufer
1. Berichterstatter: Prof. Dr. K.-P. Zeller
2. Dr. H.-J. Machulla




















Die vorliegende Arbeit wurde
in der Radiopharmazie des PET Zentrums
und
im Institut für Organische Chemie der Eberhard-Karls-Universität Tübingen
unter der Leitung von Prof. Dr. H.-J. Machulla
und Prof. Dr. K.-P. Zeller, in der Zeit von Juli 2000 bis April 2006 angefertigt.
Im Namen Allahs,
des sich Erbarmenden, des Barmherzigen



In the Name of Allah,
the Most Beneficent, the Most Merciful








To the Memory of my Father
To my Wife and my Sons
To my Mother, Brothers and Sisters
To my Developing Country




























Meinen Doktorvätern
Herrn Prof. Dr. K.-P. Zeller und Prof. Dr. H.-J. Machulla
danke ich herzlich für die Themenstellung,
für die Bereitstellung ausgezeichneter Arbeitsbedingungen,
für wertvolle Anregungen und Diskussionen,
für ihr stetes Interesse an dieser Arbeit,
sowie die finanzielle Unterstützung des PET-Zentrums.

Ich möchte mich herzlich bedanken bei:

Herrn Dr. Abo-El-Hamd, Dr. Peter Haiß für die ausgezeichnete Zusammenarbeit,

Frau Dr. Mössmer für die Durchführung der Röntgenstrukturanalysen,

Frau P. N. Guyen und Herrn B. Maier für Hochauflösungs-NMR-Messungen am 250 MHz
DRX-Gerät der NMR-Abteilung,

Herrn Dr. Bartholomä und Herrn Müller für die geduldige Aufnahme zahlreicher
Massenspektren,


Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern des PET-Zentrums:
Dr. Achim Blocher, Dr. Michael Übele, Dr. Gerald Reischl, Dr. Christoph Solbach, Anke
Stahlschmidt, Ronqqing Wei, Gabi Kienzle, Walter Ehrlichmann, Matthias Kuntzsch,
Cornelia Daiker, Dorothe Lutz, Hans-Jörg Rahm, Dirk Löffler, Bin Shen, Thomas Ebenhan,
Sebastian Eigner, Christian Schweinsberg, Steffanie Ritterhoff, Denis Lamparter, Arzu Demir
und Nadja Buckmüller für das herzliche Arbeitsklima und die große Unterstützung bei den
unternommenen Markierungsversuchen,

Herrn Hans-Jörg Rahm für seine Hilfestellungen bei Computerproblemen,


Herrn Dr. Monther Khanfar, Herrn Dr. Samer El-Gharabli, Herrn Dr. Mahmoud Sunjuk,
Herrn Dr. Hani Yaseen, Herrn Dr. Ahmed Al-Sheikh, Herrn Dipl.-Chem. Adeeb
Al-Dahschan, Herrn Dr. Ismail Warad, Herrn Dr. Ahmed Abu-Rayyan, Herrn M.Sc Kamal
Swiedan für viele entspannende Stunden in der Freizeit,

Herrn Dr. Monther Khanfar für seine Ermutigung am Beginn meines Bleibens in
Deutschland,


Nicht zuletzt möchte ich mich ganz herzlich bei meiner Familie für ihre Unterstützung und
bei meiner Frau für ihre Geduld und ihren Beistand bedanken.






I
1 INTRODUCTION 1
1.1 PET 1
1.1.1 Basics of PET 1
1.1.2 Radionuclides in PET 4
1.1.3 Applications of PET 7

1.2 Fluorine-18 8
1.2.1 Production of Fluorine-18 8
1.2.2 Specific Activity 9
1.2.3 Properties of Fluorine-18 10
1.2.4 Reactivity and Recovery of Fluorine-18 11

1.3 Electrophilic and nucleophilic aromatic fluorination 11
reactions

1.3.1 Fluorination Reactions 11
181.3.2 Electrophilic Aromatic [ F]Fluorination Reactions 14
181.3.3 Nucleophilic [ F]Fluorination Reactions 16
181.3.4 Nucleophilic Aromatic [ F]Fluorination Reactions 17

1.4 Dopamine and Related Compounds 19
1.4.1 Catecholamines 19
1.4.2 The Dopaminergic System and Dopamine 20
1.4.3 Biological Role of Dopamine and Dopa: Applications in Medicine 22
and Pharmacy
1.4.4 DOPA and Dopamine: Applications in PET 23
2 THE PROBLEM 24

3 RESULTS AND DISCUSSION 29

3.1 Introduction 29
18
3.2 Aromatic Nucleophilic Substitution by [ F]Fluoride on 30
Aryl Systems

3.2.1 Aryl Halides 30
3.2.2 Nitroaryl Derivatives 32
3.2.3 Benzaldehyde Systems 34
3.2.4 Acetophenone and Benzophenone Systems 37

II
3.3 The Calculation of Activation Energy by Means of the 42
Arrhenius Equation

3.4 Applications of the Arrhenius Calculations 44
3.4.1 o-Nitrobenzaldehyde 44
3.4.2 p-Nitroacetophenone 45
183.5 Aromatic Nucleophilic Substitution by [ F]Fluoride on 47
18Precursors for Path A of [ F]FDOPA
3.5.1 Introduction 47
3.5.2 6-Nitroveratraldehyde: Reaction Parameters and Activation 48
18Energy Calculation for the F Labelling
3.5.3 6-Fluoroveratraldehyde: Reaction Parameters and Activation 53
18F Labelling
3.5.4 6-Bromoveratraldehyde: Reaction Parameters and Activation 57
18F Labelling
3.5.5 6-Chloroveratraldehyde: Reaction Parameters and Activation 61
18Energy Calculation for the
3.5.6 6-Nitropiperonal: Reaction Parameters and Activation Energy 64
18Calculation for the F Labelling
183.5.7 6-Bromopiperonal: Reaction Parameters for the F Labelling 69
183.5.8 6-Chloropiperonal: Reaction Parameters for the F Labelling 70
183.6 Aromatic Nucleophilic Substitution by [ F]Fluoride on 72
18Precursors for Path B of [ F]FDOPA
3.6.1 Synthesis of Precursors and Standards 72
3.6.2 2,3-Dimethoxy-6-nitrobenzaldehyde as an Important Model 78
18Precursor for Path B of [ F]FDOPA: Reaction Parameters and
18Activation Energy Calculation for the F Labelling
3.6.3 Precursors with Halogens as Leaving Groups 81
3.6.4 rs with Nitro as a Leaving Group 83
3.6.5 Benzenesulfonate Systems 83
3.6.6 Miscellaneous (Other systems) 85
3.7 General Discussion 87
3.7.1 Structural Effects 87
3.7.1.1 Positions of Different Groups on the Aromatic Ring 87
3.7.1.2 Type of Leaving Group 91
3.7.1.3 Type of Activation (Type of EWG) 93
3.7.1.4 Type of Protection of the Hydroxyl Group 95
III
3.7.1.5 Other Structural Effects 99
3.7.2 Solvent Effects 101
3.7.3 Concentration Effects 102
3.7.4 Temperature Effects 102
3.7.5 Energy of Activation and Mechanistic Implications 103
4 EXPERIMENTAL SECTION 111

4.1 Chemicals 111
4.2 Analyses 112
18
4.3 Production of [F]Fluoride 110
18
4.4 Labelling with [F]Fluoride 113
4.5 Analytical Assay 113
4.6 Synthesis of Phenols and Catechols 114
4.6.1 6-Bromo-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde (14) 114
4.6.2 2,3-Dibromo-6-hydroxy-5-methoxybenzaldehyde (29) 115
4.6.3 6-Bromo-2,3-dihydroxybenzaldehyde (32
4.6.4 2-Hydroxy-3-methoxy-6-nitrobenzaldehyde (18) 116
4.6.5 enzaldehyde (40) 118
4.6.6 2-Bromo-4-hydroxy-5-methoxybenzaldehyde (7a) 119
4.6.7 3-Bromo-4-hydroxy-5-methoxybenzaldehyde (7b) 119
4.6.8 4-Methyl-5-nitrocatechol (54) 120
4.7 Synthesis of Haloaryl Precursors 120
4.7.1 General Method for Halogenation with NBS or NCS 120
4.7.2 Haloaryl Precursors by Halogenation with NBS or NCS 121
4.7.2.1 6-Bromo-2,3-dimethoxybenzaldehyde (23a) 121
4.7.2.2 6-Chloro-2,3-dimethoxybenzaldehyde (23b) 121
4.7.2.3 2-Bromo-4,5-ethylenedioxybenzaldehyde (37b) 121
4.7.2.4 2-Bromo-3,4,5-trimethoxybenzaldehyde (46) 121
4.7.3 General Method for Bromination with Br /CHCOOH 1222 3
4.7.4 Haloaryl Precursors by Bromination with Br /CH2 3
4.7.4.1 5-Bromo-2,3-dimethoxybenzaldehyde (24a) 122
4.7.4.2 5-Bromo-2,4-dimethoxybenzaldehyde (26) 122
4.7.4.3 4-Bromo-2,5-dimethoxybenzaldehyde (28) 122
4.8 Synthesis of Nitroaryl Precursors 123
4.8.1 General Method for Nitration with HNO 1233
4.8.2 Nitroaryl Precursors by Nitration with HNO 1233

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