Optimization of the robustness of radiotherapy against stochastic uncertainties [Elektronische Ressource] / vorgelegt von Benjamin Sobotta

Optimization of the Robustness ofRadiotherapy against StochasticUncertaintiesDissertationder Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultatder Eberhard Karls Universitat Tubingenzur Erlangung des Grades einesDoktors der Naturwissenschaften(Dr. rer. nat.)vorgelegt vonBenjamin Sobottaaus MuhlhausenTubingen2011Tag der mundlichen Quali kation: 25. 05. 2011Dekan: Prof. Dr. Wolfgang Rosenstiel1. Berichterstatter: Prof. Dr. Wilhelm Kley2. Prof. Dr. Dr. Fritz SchickZusammenfassungIn dieser Arbeit wird ein Ansatz zur Erstellung von Bestrahlungspl anen inder Krebstherapie pr asentiert, welcher in neuartiger Weise den Fehlerquellen,die wahrend einer Strahlentherapie auftreten k onnen, Rechnung tr agt. Aus-gehend von einer probabilistischen Interpretation des Therapieablaufs, wirdjeweils eine Methode zur Dosisoptimierung, Evaluierung und gezielten Indi-vidualisierung von Bestrahlungspl anen vorgestellt. Ma gebliche Motivationhierfur ist die, trotz fortschreitender Qualit at der Bildgebung des Patien-ten w ahrend der Behandlung, immer noch unzureichende Kompensation vonLagerungsfehlern, Organbewegung und physiologischer Plastizit at der Pa-tienten sowie anderen statistischen St orungen. Mangelnde Beruc ksichtigungdieser Ein usse fuhrt zu einer signi kanten Abnahme der Planqualit at unddamit unter Umst anden zur Zunahme der Komplikationen bei verringerterTumorkontrolle.
Publié le : samedi 1 janvier 2011
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Optimization of the Robustness of
Radiotherapy against Stochastic
Uncertainties
Dissertation
der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultat
der Eberhard Karls Universitat Tubingen
zur Erlangung des Grades eines
Doktors der Naturwissenschaften
(Dr. rer. nat.)
vorgelegt von
Benjamin Sobotta
aus Muhlhausen
Tubingen
2011Tag der mundlichen Quali kation: 25. 05. 2011
Dekan: Prof. Dr. Wolfgang Rosenstiel
1. Berichterstatter: Prof. Dr. Wilhelm Kley
2. Prof. Dr. Dr. Fritz SchickZusammenfassung
In dieser Arbeit wird ein Ansatz zur Erstellung von Bestrahlungspl anen in
der Krebstherapie pr asentiert, welcher in neuartiger Weise den Fehlerquellen,
die wahrend einer Strahlentherapie auftreten k onnen, Rechnung tr agt. Aus-
gehend von einer probabilistischen Interpretation des Therapieablaufs, wird
jeweils eine Methode zur Dosisoptimierung, Evaluierung und gezielten Indi-
vidualisierung von Bestrahlungspl anen vorgestellt. Ma gebliche Motivation
hierfur ist die, trotz fortschreitender Qualit at der Bildgebung des Patien-
ten w ahrend der Behandlung, immer noch unzureichende Kompensation von
Lagerungsfehlern, Organbewegung und physiologischer Plastizit at der Pa-
tienten sowie anderen statistischen St orungen. Mangelnde Beruc ksichtigung
dieser Ein usse fuhrt zu einer signi kanten Abnahme der Planqualit at und
damit unter Umst anden zur Zunahme der Komplikationen bei verringerter
Tumorkontrolle.
Im Zentrum steht ein v ollig neuartiger Ansatz zur Beruc ksichtigung von
Unsicherheiten w ahrend der Dosisplanung. Es ist ublic h, das Zielvolumen
durch einen Saum zu vergr o ern, um zu gew ahrleisten, dass auch unter geo-
metrischen Abweichungen das gewunsc hte Ziel die vorgesehene Dosis erh alt.
Der hier vorgestellte Optimierungsansatz umgeht derlei Ma nahmen, indem
den Auswirkungen unsicherer Ein usse explizit Rechnung getragen wird.
Um die Qualit at einer Dosisverteilung hinsichtlich ihrer Wirksamkeit in ver-
schiedenen Organen zu erfassen, ist es n otig, Qualit atsmetriken zu de nieren.
Die Gute einer Dosisverteilung wird dadurch von n Skalaren beschrieben.
Die Schlusselidee dieser Arbeit ist somit, ams tliche Eingangsunsicherheiten
im Planungsprozess quantitativ bis in die Qualit atsmetriken zu propagieren.
Das bedeutet, dass die Bewertung von Bestrahlungspl anen nicht mehr an-
hand von n Skalaren vorgenommen wird, sondern mittels n statistischer
Verteilungen. Diese Verteilungen spiegeln wider, mit welchen Unsicherheiten
das Ergebnis der Behandlung aufgrund von Eingangsunsicherheiten w ahrend
der Planung und Behandlung behaftet ist.
Der in dieser Arbeit beschriebene Optimierungsansatz ruc kt folgerichtig die
oben beschriebenen Verteilungen an Stelle der bisher optimierten skalaren
Nominalwerte der Metriken in den Mittelpunkt der Betrachtung. Dadurch
werden alle m oglichen Szenarien zusammen mit deren jeweiligen Wahrschein-
lichkeiten mit in die Optimierung einbezogen. Im Zuge der Umsetzung dieserneuen Idee wurde als erstes das klassische Optimierungsproblem der Be-
strahlungsplanung neu formuliert. Die Neuformulierung basiert auf Mittel-
wert und Varianz der Qualit atsmetriken des Planes und bezieht ihre Recht-
fertigung aus der Tschebyschew-Ungleichung. Der konzeptionell einfachste
Ansatz zur Errechnung von Mittelwert und Varianz komplexer Comput-
ermodelle wie des Patientenmodells ist die klassische Monte Carlo Meth-
ode. Allerdings muss dafur das Patientenmodell sehr h au g neu evaluiert
werden. Fur eine Reduzierung der Anzahl der Neuberechnungen konnte
jedoch ausgenutzt werden, dass kleinen Anderungen der unsicherheitsbe-
hafteten Parameter nur leichte Fluktuationen der Qualit atsmetriken folgen,
d.h. der Ausgang der Behandlung h angt stetig von den unsicheren geo-
metrischen Parametern ab. Durch diesen funktionalen Zusammenhang wird
es m oglich, das Patientenmodell durch ein Regressionsmodell auszutauschen.
Dazu wurden Gau -Prozesse, eine Methode zur nichtparametrischen Regres-
sion, verwendet, die mit Hilfe von wenigen Evaluierungen des Patientenmod-
ells angelernt werden. Nach der Anlernphase nimmt der Gau -Prozess die
Stelle des Patientenmodells in den folgenden Berechnungen ein. Auf diesem
Wege k onnen ams tliche zur Optimierung relevanten Go enr sehr e zient
und h au g berechnet werden, was dem iterativen Optimierungsalgorithmus
entgegen kommt. Die dadurch erreichte Beschleunigung des Optimierungsal-
gorithmus erm oglicht dessen Anwendung unter realen Bedingungen. Um
die klinische Tauglichkeit des Algorithmus zu demonstrieren, wurde dieser
in ein Bestrahlungsplanungssystem implementiert und an Beispielpatienten
vorgefuhrt.
Zur Evaluierung optimierter Bestrahlungspl ane wurden die klinisch etab-
lierten Dosis-Volumen-Histogramme (DVHs) unter Einbeziehung der zus atz-
lich durch probabilistische Patientenmodelle bereitgestellten Informationen
erweitert. Durch die Verwendung von Gau -Prozessen kann die DVH-Unsi-
cherheit unter verschiedenen Bedingungen auf aktueller Computerhardware
in Echtzeit abgesch atzt werden. Der Planer erh alt auf diese Weise wertvolle
Hinweise bezuglic h der Auswirkungen verschiedener Fehlerquellen als auch
einen ,,Uberblick" ub er die E ektivit at potentieller Gegenma nahmen. Um
die Pr azision der Vorhersagen auf Gau -Prozessen zu verbessern wurde die
Bayesian Monte Carlo Methode (BMC) ma geblich erweitert mit dem Ziel,
neben Mittelwert und Varianz auch die statistische Schiefe zu berechnen.
Der letzte Teil dieser Arbeit befasst sich mit der Verbesserung von Bestrah-
lungspl anen, die gegebenenfalls dann notwendig wird, wenn der vorliegende
Plan noch nicht den klinischen Anspruc hen genugt. Oftmals, beispielsweise
durch zu streng verschriebene Schranken fur die Dosis im Normalgewebe,
kommt es im Zielvolumen zu punktuellen Unterdosierungen. In der Praxis ist
somit von erheblicher Bedeutung, das Zusammenspiel aller Verschreibungenzu durchleuchten, um einen bestehenden Plan in m oglichst wenigen Schritten
den Vorgaben anzupassen. Mit anderen Worten: Der vorgestellte Ansatz hilft
dem Planer, lokale Kon ikte binnen kurzester Zeit zuosen.l
Es konnte gezeigt werden, dass die statistische Behandlung unvermeidlicher
St orgr o en in der Strahlentherapie mehrere Vorteile birgt. Zum einen er-
m oglicht der gezeigte Algorithmus, Bestrahlungspl ane zu erzeugen, die indi-
viduell auf den Patienten und dessen Muster geometrischer Unsicherheiten
zugeschnitten sind. Dies war bislang nicht der m oglich, da die momen-
tan verwendeten Sicherheitss aume die Unsicherheiten nur summarisch und
fur das Zielvolumen behandeln. Zum anderen bietet die Evaluierung von
Bestrahlungspl anen unter expliziter Beruc ksichtigung statischer Ein usse dem
Planer wertvolle Anhaltspunkte fur das zu erwartende Ergebnis einer Be-
handlung.
Eines der gr o ten Hindernisse fur eine weitere Steigerung der E zienz der
Strahlentherapie stellt die Behandlung geometrischer Unsicherheiten dar,
die, sofern sie nicht eliminiert werden k onnen, durch die Bestrahlung eines
deutlich vergr o erten Volumens kompensiert werden. Diese ine ziente und
wenig schonende Vorgehensweise k onnte durch die hier vorgestellte Behand-
lung des Optimierungsproblems der Strahlentherapie als statistisches Prob-
lem abgel ost werden. Durch die Verwendung von Gau -Prozessen als Substi-
tute des Originalmodells konnte ein Algorithmus gescha en werden, welcher
in klinisch akzeptablen Zeiten im statistischen Sinne fur alle Organe robuste
Dosisverteilungen liefert.Contents
1 Introduction 2
2 Robust Treatment Plan Optimization 5
2.1 Main Objective . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
2.1.1 Explicit Incorporation of the Number of Fractions . . . 13
2.2 E cient Treatment Outcome Parameter Estimation . . . . . . 14
2.2.1 Gaussian Process Regression . . . . . . . . . . . . . . . 16
2.2.2 Uncertainty Analysis with Gaussian Processes . . . . . 21
2.2.3 Bayesian Monte Carlo . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
2.2.4 Bayesian Monte Carlo vs. classic Monte Carlo . . . . . 26
2.3 Accelerating the Optimization Algorithm . . . . . . . . . . . . 28
2.3.1 Constrained Optimization in Radiotherapy . . . . . . . 29
2.3.2 Core Algorithm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
2.3.3 Convergence Considerations . . . . . . . . . . . . . . . 31
2.3.4 E cient Computation of the Derivative . . . . . . . . . 32
2.4 Evaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
2.5 Discussion and Outlook . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
3 Uncertainties in Dose Volume Histograms 43
3.1 Discrimination of Dose Volume based on their re-
spective Biological E ects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
3.2 Quantitative Analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
3.3 Accounting for Asymmetry . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
3.3.1 Skew Normal Distribution . . . . . . . . . . . . . . . . 49
3.3.2 Extension of Bayesian Monte Carlo to compute the
Skewness in Addition to Mean and Variance . . . . . . 50
3.4 Determination of Signi cant In uences . . . . . . . . . . . . . 53
3.5 Summary and Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
iContents
4 Spatially Resolved Sensitivity Analysis 56
4.1 The Impact of the Organs at Risk on speci c Regions in the
Target . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
4.1.1 Pointwise Sensitivity Analysis . . . . . . . . . . . . . . 58
4.1.2 Perturbation Analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
4.2 Evaluation and Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
5 Summary & Conclusions 64
A Calculations 76
A.1 Solutions for Bayesian Monte Carlo . . . . . . . . . . . . . . . 76
A.1.1 E [(X)] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77x
2A.1.2 E [ (X)] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77x
3A.1.3 E [ (X)] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78x
A.2 Details of the Incorporation of Linear O set into the Algo-
rithm for the Variance Computation . . . . . . . . . . . . . . 78
A.3 Details of the Incorporation of Linear O set into the Algo-
rithm for the Skewness Computation . . . . . . . . . . . . . . 80
2A.3.1 E [ (X)m(X)] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80x
2A.3.2 E [(X)m (X)] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80x
3A.3.3 E [m (X)] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81x
B Details 82
B.1 Relating the Average Biological E ect to the Biological E ect
of the Average . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
B.2 Mean, Variance and Skewness of the Skew Normal Distribution 83
C Tools for the analysis of dose optimization: III. Pointwise
sensitivity and perturbation analysis 84
D Robust Optimization Based Upon Statistical Theory 92
E On expedient properties of common biological score func-
tions for multi-modality, adaptive and 4D dose optimization103
F Special report: Workshop on 4D-treatment planning in ac-
tively scanned particle therapy - Recommendations, techni-
cal challenges, and future research directions 111
G Dosimetric treatment course simulation based on a patient-
individual statistical model of deformable organ motion 119
iiList of Abbreviations
ARD Automatic Relevance Determination
BFGS method Broyden Fletcher Goldfarb Shanno method
BMC Bayesian Monte Carlo
CT Computed Tomography
CTV Clinical Target Volume
DVH Dose-Volume Histogram
EUD Equivalent Uniform Dose
GP Gaussian Process
GTV Gross Tumor Volume
IMRT Intensity Modulated Radiotherapy
MC Monte Carlo
MRI Magnetic Resonance Imaging
NTCP Normal Tissue Complication Probability
OAR Organ At Risk
PCA Principal Component Analysis
PET Positron Emission Tomography
PRV Planning Organ-at-Risk Volume
PTV Planning Target Volume
R.O.B.U.S.T. Robust Optimization Based Upon Statistical Theory
iiiContents
RT Radiotherapy
TCP Tumor Control Probability
1

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