Recherche de nouvelles cibles moléculaires dans les syndromes myélodysplasiques et leucémies aiguës myéloïdes, Identification of new molecular targets in myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemias

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Sous la direction de Marie-Joëlle Mozziconacci
Thèse soutenue le 29 novembre 2010: Aix Marseille 2
Au sein des hémopathies myéloïdes malignes, les syndromes myélodysplasiques(SMD) et les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) représentent des pathologies complexes ethétérogènes résultant d’anomalies clonales des cellules souches médullaires. Elles sontcaractérisées par une hématopoïèse inefficace provoquant des cytopénies sanguines graves.Les connaissances sur les anomalies moléculaires des SMD et des LAM, notammentà caryotype normal, sont globalement pauvres et leur physiopathologie encore mal connue.Une meilleure définition moléculaire est nécessaire pour une évaluation pronostique plusprécise de ces hémopathies et pour optimiser secondairement les stratégies thérapeutiques.Cette thèse présente un panorama des classifications cytogénétiques et moléculairesactuelles des SMD et LAM ainsi que l’étude de certaines altérations moléculairesrencontrées dans ces maladies.Grâce à l’apport des techniques d’analyse génomique à grande échelle, notamment laCGH-array, notre laboratoire a identifié de nouvelles altérations génétiques, parmi lesquellesles mutations du gène ASXL1, ainsi que des altérations des gènes codant les protéines de laCohésine et des régulateurs de la protéine CBL. Nous avons analysé une combinaison demutations de gène et émis l’hypothèse d’un modèle de leucémogenèse à 4 classes demutations, afin d’apporter des pistes dans la compréhension de la physiopathologie des SMDet LAM.
-Syndrome myélodysplasique
-Leucémie aiguë myéloïde
-Cibles moléculaires
-Génomique
-Mutation de gène
Among myeloid malignancies, myelodysplastic syndromes (MDSs) represent a groupof complex diseases characterized by clonal abnormalities of bone marrow hematopoieticprecursor cells. They are defined by an ineffective hematopoiesis leading to peripheralcytopenias. About 40% of MDSs secondarily evolve to acute myeloid leukemia (AML).This risk of transformation is evaluated by several international prognostic scoringsystems like IPSS and WPSS. The WHO classification recognizes several classes of MDSsessentially based on morphology and cytogenetics features, some with a high progressionrisk, like refractory anemia with excess of blasts type 2, others with a low risk, likerefractory anemia with ringed sideroblasts. However, the classification of MDSs is stillunsatisfactory and relevant prognostic markers allowing earlier treatments for patients with ahigh risk of transformation are still lacking. The physiopathology of SMDs and AMLs withnormal karyotype remains unclear. Currently, the only potentially curative treatment isallogenic stem cell transplant, which is feasible for a restricted number of patients and candisplay side effects and failures.A better knowledge of the molecular biology of MDSs and AMLs is necessary for abetter understanding of these diseases and may provide new early prognosis indicators andbetter strategies of treatments.
-Myelodysplastic syndrome
-Acute myeloid leukemia
-Molecular targets
-Genomic
-Gene mutation
Source: http://www.theses.fr/2010AIX20695/document
Publié le : jeudi 27 octobre 2011
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UNIVERSITÉ DE LA MÉDITERRANÉE
FACULTÉ DE MÉDECINE DE MARSEILLE
École Doctorale des Sciences de la Vie et de la Santé
Recherche de nouvelles cibles moléculaires
dans les syndromes myélodysplasiques
et leucémies aiguës myéloïdes
T H È S E
présentée et publiquement soutenue devant
LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE MARSEILLE
le 29/11/2010
par M. Julien ROCQUAIN
né le 7 octobre 1982
pour obtenir le grade de
DOCTEUR de L’UNIVERSITÉ de la MÉDITERRANÉE
SPÉCIALITÉ : ONCOLOGIE, PHARMACOLOGIE ET THÉRAPEUTIQUE
Membres du Jury de la Thèse :
Madame le Pr Diane BRAGUER Président
Madame le Pr Dominique LEROUX Rapporteur
Madame le Dr Ruth RIMOKH Rapporteur
Monsieur le Dr Frédéric PINGUET Examinateur
Monsieur le Dr Daniel BIRNBAUM Examinateur
Madame le Dr Marie-Joëlle MOZZICONACCI DirecteurUNIVERSITÉ DE LA MÉDITERRANÉE
FACULTÉ DE MÉDECINE DE MARSEILLE
École Doctorale des Sciences de la Vie et de la Santé
Recherche de nouvelles cibles moléculaires
dans les syndromes myélodysplasiques
et leucémies aiguës myéloïdes
T H È S E
présentée et publiquement soutenue devant
LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE MARSEILLE
le 29/11/2010
par M. Julien ROCQUAIN
né le 7 octobre 1982
pour obtenir le grade de
DOCTEUR de L’UNIVERSITÉ de la MÉDITERRANÉE
SPÉCIALITÉ : ONCOLOGIE, PHARMACOLOGIE ET THÉRAPEUTIQUE
Membres du Jury de la Thèse :
Madame le Pr Diane BRAGUER Président
Madame le Pr Dominique LEROUX Rapporteur
Madame le Dr Ruth RIMOKH Rapporteur
Monsieur le Dr Frédéric PINGUET Examinateur
Monsieur le Dr Daniel BIRNBAUM Examinateur
Madame le Dr Marie-Joëlle MOZZICONACCI Directeur
1 RÉSUMÉ
Au sein des hémopathies myéloïdes malignes, les syndromes myélodysplasiques
(SMD) et les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) représentent des pathologies complexes et
hétérogènes résultant d’anomalies clonales des cellules souches médullaires. Elles sont
caractérisées par une hématopoïèse inefficace provoquant des cytopénies sanguines graves.
Les connaissances sur les anomalies moléculaires des SMD et des LAM, notamment
à caryotype normal, sont globalement pauvres et leur physiopathologie encore mal connue.
Une meilleure définition moléculaire est nécessaire pour une évaluation pronostique plus
précise de ces hémopathies et pour optimiser secondairement les stratégies thérapeutiques.
Cette thèse présente un panorama des classifications cytogénétiques et moléculaires
actuelles des SMD et LAM ainsi que l’étude de certaines altérations moléculaires
rencontrées dans ces maladies.
Grâce à l’apport des techniques d’analyse génomique à grande échelle, notamment la
CGH-array, notre laboratoire a identifié de nouvelles altérations génétiques, parmi lesquelles
les mutations du gène ASXL1, ainsi que des altérations des gènes codant les protéines de la
Cohésine et des régulateurs de la protéine CBL. Nous avons analysé une combinaison de
mutations de gène et émis l’hypothèse d’un modèle de leucémogenèse à 4 classes de
mutations, afin d’apporter des pistes dans la compréhension de la physiopathologie des SMD
et LAM.
Mots clés : syndrome myélodysplasique ; leucémie aiguë myéloïde, cibles moléculaires,
génomique, mutation de gène.
2 ABSTRACT
IDENTIFICATION OF NEW MOLECULAR TARGETS
IN MYELODYSPLASTIC SYNDROMES AND ACUTE MYELOID
LEUKEMIAS
Among myeloid malignancies, myelodysplastic syndromes (MDSs) represent a group
of complex diseases characterized by clonal abnormalities of bone marrow hematopoietic
precursor cells. They are defined by an ineffective hematopoiesis leading to peripheral
cytopenias. About 40% of MDSs secondarily evolve to acute myeloid leukemia (AML).
This risk of transformation is evaluated by several international prognostic scoring
systems like IPSS and WPSS. The WHO classification recognizes several classes of MDSs
essentially based on morphology and cytogenetics features, some with a high progression
risk, like refractory anemia with excess of blasts type 2, others with a low risk, like
refractory anemia with ringed sideroblasts. However, the classification of MDSs is still
unsatisfactory and relevant prognostic markers allowing earlier treatments for patients with a
high risk of transformation are still lacking. The physiopathology of SMDs and AMLs with
normal karyotype remains unclear. Currently, the only potentially curative treatment is
allogenic stem cell transplant, which is feasible for a restricted number of patients and can
display side effects and failures.
A better knowledge of the molecular biology of MDSs and AMLs is necessary for a
better understanding of these diseases and may provide new early prognosis indicators and
better strategies of treatments.
Keys words: Myelodysplastic syndrome, acute myeloid leukemia, molecular
targets, genomic, gene mutation.
3 Intitulé et adresse du laboratoire où la thèse a été préparée
Laboratoire d’Oncologie Moléculaire
Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille
Unité Mixte de Recherche Inserm 891
Institut Paoli-Calmettes
232 boulevard Sainte Marguerite
13009 MARSEILLE
Directeur du Centre de Recherche : Dr Françoise BIRG
Directeur du Laboratoire : Dr Daniel BIRNBAUM
Directeur de thèse : Dr Marie-Joëlle MOZZICONACCI
4 REMERCIEMENTS
Madame le Pr Diane Braguer
Vous me faîtes l’honneur une deuxième fois cette année, de présider un jury de thèse et
je vous en remercie. Comme je vous l’avais déjà écrit dans la thèse de Pharmacie, c’est mon
premier semestre d’interne dans votre service, qui avait confirmé mon attirance pour l’étude
de la cancérologie. A travers ces quelques mots, je tenais, une nouvelle fois, à vous
remercier pour vos précieux conseils et encouragements lors de mon parcours «hospitalo-
universitaire» à Marseille.
Mesdames le Pr Dominique Leroux et le Dr Ruth Rimokh,
Je vous remercie d’avoir accepté de juger ce travail. J’espère que sa qualité, tant au
niveau hématologique que scientifique, sera conforme à vos attentes.
Monsieur le docteur Frédéric Pinguet,
C’est avec beaucoup de plaisir que j’ai appris votre participation à ce jury. C’est
avant tout un honneur pour moi, que vous ayez accepté de juger ce travail, ceci malgrè un
emploi du temps chargé. J’espère que ce travail sera au niveau de celui que l’on peut
attendre d’un pharmacien hospitalier-chercheur.
Monsieur le docteur Daniel Birnbaum,
Merci de m’avoir permis de concilier à la fois le DES de pharmacie hospitalière et
mon cursus M2/thèse de sciences dans votre laboratoire. Vous avez toujours été présent
pour me soutenir dans cette démarche hospitalo-universitaire et je tiens sincèrement à vous
remercier. J’ai découvert le monde de la recherche grâce à vous et j’ai beaucoup appris à
vos côtés. Votre passion pour la recherche est d’ailleurs « contagieuse » et j’espère pouvoir
très prochainement continuer à concilier activités hospitalières et travaux de recherche.
5 Madame le docteur Marie-Joelle Mozziconacci,
Marie-Joelle, je te remercie de m’avoir soutenu et dirigé tout au long de ces travaux
de thèse. Merci pour tes précieux conseils : j’ai énormément appris et ceci me servira tout
au long de ma vie professionelle. Je te remercie tout spécialement pour les « Maintenant,
remets-toi au travail », ces derniers mois, alors que j’étais débordé du côté hospitalier. La
rédaction de cette thèse aura été « laborieuse » mais riche d’enseignements. Ces « moments
de stress » ont sûrement eu un impact positif. En tout cas, j’espère que le résultat ici présent,
est convaincant.
Madame le Dr Véronique Gelsi-Boyer,
Véro, c’était un réel plaisir d’avoir travaillé à tes côtés. Je tenais tout particulièrement
à te remercier pour tes encouragements et tes conseils. Ils ont été essentiels dans
l’accomplissement de cette thèse.
Monsieur le Dr Max Chaffanet,
Max, même si tu as suivi de plus loin l’avancée de mes travaux de thèse, je souhaitais
te remercier pour les discussions que nous avons eues ensemble. Elles m’ont permis
d’avancer dans mes projets et je tenais à te remercier.
Ce temps partagé entre l’hôpital et le laboratoire me donne toujours l’impression d’un
temps trop vite passé !
J’espère que les liens professionnels tissés pendant ces 5 années entre l’hôpital et le
laboratoire perdureront et que je pourrai continuer à participer à certains projets de
recherche qui me sont chers.
6 A tous ceux avec qui j’ai eu le plaisir de travailler durant ces 5 années entre l’hôpital
et le laboratoire…
Un grand merci, avant tout, à toute l’équipe d’Oncologie Moléculaire !
Je ne peux citer chaque personne individuellement de crainte d’en oublier, la liste des gens
m’ayant permis de réaliser cette thèse est longue... Merci surtout pour cette bonne ambiance
au travail et en dehors !
Merci pour tous les soutiens et encouragements qui m’ont permis de surmonter les moments
difficiles…
A toutes ces précieuses rencontres au sein de l’Institut Paoli-Calmettes, au centre
régional de pharmacovigilance, à la pharmacie de l’hôpital Sainte Marguerite et de la
Timone… Je tiens à remercier toutes les personnes qui m’ont permis de concilier mes
activités hospitalières et de recherche.
7 A mes amis marseillais, néo-marseillais ou marseillais de passage,
A mes amis du « groupe »,
Aux nombreuses personnes que je n’ai pas citées mais qui me sont chers,
À mes grands parents, à toute ma famille,


Merci tout simplement d’être là…
À ma mère, mon père et mon petit frère,

Malgré la distance, vous avez toujours été présents pour me soutenir, dans les bons et
surtout les mauvais moments…
Je tenais tout particulièrement à vous dédier cette thèse, qui cloture ces 10 années
d’études universitaires.
8 SOMMAIRE
AVANT PROPOS 14
I. INTRODUCTION : LES HÉMOPATHIES MYÉLOÏDES 16
A. Définition ..................................................................................................... 16
B. Les syndromes myélodysplasiques (SMD) .................................................. 19
Généralités ............................................................................................................. 19
a) Epidémiologie ......................................................................................... 19
b) Facteurs de risque .................................................................................... 20
c) Physiopathologie ..................................................................................... 21
d) Bilan diagnostique ................................................................................... 22
e) Evolution de la maladie et traitements .................................................... 22
Classification des SMD .......................................................................................... 24
a) Classification morphologique des SMD .................................................. 24
b) Classification cytogénétique des SMD .................................................... 26
c) Classification moléculaire des SMD ....................................................... 34
SMD avec délétion 5q isolée ................................................................................. 39
a) Quels sont les gènes impliqués dans la délétion ? ................................... 39
b) Implication des micro-ARN ? ................................................................. 40
c) Mécanisme d’action du lénalidomide ...................................................... 41
C. Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) ...................................................... 42
Généralités ............................................................................................................. 42
a) Epidémiologie ......................................................................................... 44
b) Facteurs de risque .................................................................................... 44
c) Physiopathologie ..................................................................................... 45
d) Bilan diagnostique ................................................................................... 45
e) Traitements .............................................................................................. 46
Classification des LAM ......................................................................................... 47
a) Classification cytogénétique des LAM ................................................... 47
b) Classification moléculaire des LAM ....................................................... 50
Synthèse des anomalies moléculaires des SMD et LAM-CN ............................... 57
9

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