Relations gène-environnement des déterminants du métabolisme des monocarbones et associations avec la pathologie en Afrique de l'Ouest, Genes-environment relations of one-carbons metabolism determinants and their associations with pathology in West Africa

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Sous la direction de Jean-Louis Guéant
Thèse soutenue le 27 mars 2009: Nancy 1
Nous avons évalué les déterminants nutritionnels et génétiques du métabolisme de l’homocystéine en fonction des associations avec des pathologies prévalentes, en Afrique de l’Ouest. Nous avons montré qu’il existe une traduction phénotypique du polymorphisme MTHFR 677C>T sur l’homocystéinémie en rapport avec la prévalence de la carence en folates. Le statut en folates est associé avec la fréquence allélique MTHFR 677T, en comparant des populations de différents continents. Nous avons trouvé une association favorable de cet allèle avec l’hépatite virale B en Afrique. Nous avons remarqué également que le polymorphisme TCN 776C>G n’a pas d’influence sur l’homocystéinémie. Par contre la comparaison des populations migrantes et autochtones pour le polymorphisme TCN 776C>G fait ressortir une pression sélective par rapport au paludisme. De plus TCN776C>G est le seul déterminant génétique du métabolisme des monocarbones associé à la gravité de la maladie, en période d’accès palustre. L’association des déterminants de l’homocystéine avec les marqueurs clinico-biologiques du syndrome métabolique est surtout observée chez les femmes en Afrique et porte essentiellement sur les marqueurs du transport lipidique, dont ApoA et HDL.
-homocystéine hépatite virale B paludisme syndrome métabolique obésité
In this work we had analysed nutritional and genetics determinants involved in homocysteine metabolism according to geographical areas, environment-gene interactions and their association with the most prevalent diseases in West Africa, viral B hepatitis, malaria and metabolic syndrome linked to obesity. We had shown that MTHFR 677C>T polymorphism had a dramatic influence on homocysteinemia, in relation with folates deficit. Folates status was associated with MTHFR 677T allelic frecuency, when comparing populations worldwide. There was not migrational influence, when African populations were compared with those from North America. We had found an association between T allele and favourable evolution of viral B hepatitis in Africa. In the other hand, we observed no influence of TCN776C>G on homocysteinemia. When comparing TCN 776C>G polymorphism in migrant and autochthonous populations, our results suggested a selection pressure related to malaria. This polymorphism was associated with the severe form of malaria fever. Influence of homocysteine determinants on clinical and biological markers of metabolic syndrome in Africa was preferably observed in women, with a significant association with ApoA and HDL.
Source: http://www.theses.fr/2009NAN10023/document
Publié le : jeudi 27 octobre 2011
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Thèse pour obtenir le grade de

DOCTEUR DE L’UNIVERSITE HENRI POINCARE, NANCY-I

Ecole doctorale : BIOLOGIE – SANTE – ENVIRONNEMENT
Spécialité : BIOLOGIE CELLULAIRE ET NUTRITION

Par

Nicodème W. CHABI

Relations gène-environnement des déterminants du
métabolisme des monocarbones et associations avec
la pathologie en Afrique de l’Ouest

Soutenue publiquement le 27 Mars 2009


Directeur de thèse : Professeur Jean-Louis Guéant, Unité Inserm 724/954,
Université Henri Poincaré
Co-Directeur : Dr. Rosa-Maria Rodriguez-Guéant MCU-PH, U 724/954, aré

Jury

Rapporteurs
Professeur Claude Forest, Directeur de Recherche Inserm, Université de Paris 5
Professeur Pr. Jean-Paul Cristol, PU-PH, Université de Montpellier

Examinateurs
Professeur Ambaliou Sanni, Professeur de biochimie et de biologie moléculaire,
Université d’Abomey-Calavi
Sophie Visvikis-Siest, Directeur de Recherche Inserm, Université Henri Poincaré
Remerciements

Je tiens à remercier très sincèrement Monsieur le Professeur Jean-Louis Guéant, mon
directeur de thèse, directeur de l’unité Inserm U724/954 et chef de service du laboratoire de
biochimie et de biologie moléculaire du CHU, pour m’avoir accueilli dans son équipe depuis
quelques années. Par sa disponibilité, sa gentillesse et le degré d’humanisme dont il fait
preuve, il s’est impliqué avec enthousiasme et esprit de responsabilité à tous les niveaux de
conception des travaux de recherche qui ont abouti à la rédaction de cette thèse. Aussi, m’a-
t-il pris pour un jeune frère en m’ouvrant gracieusement les portes de sa maison et celle de ses
parents. Viens trouver ici, Jean-Louis, l’expression de ma profonde gratitude et de l’estime
que je porte pour toi.

Je remercie chaleureusement Madame le Docteur Rosa-Maria Guéant-Rodriguez pour sa
disponibilité, sa gentillesse malgré ses multiples tâches pour m’avoir accompagné tout au
long de ces travaux dans la conduite et l’analyse des données. Elle s’est impliquée dans la
validation des résultats et des techniques. Qu’elle trouve ici, l’expression de ma gratitude et
de ma reconnaissance.

Je remercie sincèrement Monsieur le Professeur Ambaliou Sanni, chef de département de
biochimie et de biologie cellulaire de l’Université d’Abomey-Calavi, directeur du laboratoire
de biochimie et de biologie moléculaire, pour m’avoir fait confiance durant des années et pour
avoir initié cette collaboration entre Cotonou et Nancy. Sans sa disponibilité, sa gentillesse
et l’enthousiasme dont il fait preuve, jamais je n’aurais pu m’épanouir dans ces recherches.
Qu’il trouve ici l’expression de ma gratitude et de l’estime que je lui porte.

Je remercie chaleureusement le Professeur Bernard Ehressmann de l’Université Louis
Pasteur de Strasbourg pour la lettre de recommandation qu’il m’a faite au moment de faire
valider mes acquis professionnels en vue de mon inscription en thèse. Cette recommandation
a permis à la commission de donner un avis favorable à ma requête. Qu’il trouve ici le
témoignage de ma gratitude.

Je ne peux m’empêcher de remercier tout particulièrement le Professeur Jacques-Henry Weil
de l’Université Louis Pasteur de Strasbourg. Il est la personne de l’ombre qui a permis de
me lancer dans cette aventure. Qu’il trouve ici l’aboutissement heureux de la confiance qu’il
porte à l’équipe de biochimie de Cotonou.

Tous mes remerciements vont au service de Coopération et d’Action Culturelle de
l’Ambassade de France au Bénin qui par son soutien financier m’a permis de m’inscrire en
thèse et pouvoir réaliser mes travaux de recherche.

Un grand merci au Professeur Emile K. Amouzou de l’Université de Lomé au Togo. Tes
occupations administratives ne t’ont pas permis d’être membre de ce jury.


2Pour l’honneur qu’ils m’ont fait d’avoir accepté d’être rapporteurs de ce mémoire, je tiens à
remercier Messieurs les Professeurs Claude Forest et Jean-Paul Cristol. Je vous remercie
pour tous les conseils forts utiles que vous m’avez prodigués pour la clarté du document
final. Que vous ayez accepté de siéger dans le jury de cette thèse est pour moi un honneur.
Trouvez ici le témoignage de ma sincère reconnaissance et de mon profond respect.

Je remercie sincèrement Madame le Docteur Sophie Visvikis-Siest, Directeur de Recherche
Inserm, Université Henri Poincaré, d’avoir accepté d’être membre de ce jury malgré ses
multiples occupations. Ce geste est un honneur pour moi. Je vous exprime ma reconnaissance
et ma gratitude.

J’adresse mes remerciements à Monsieur le Docteur Bernard Herbeth pour sa disponibilité à
faire l’analyse statistique des données sur la partie obésité et syndrome métabolique, malgré
ses multiples occupations, en un temps record. Je le remercie tout particulièrement pour
m’avoir fait découvrir l’esprit de décorticage des résultats statistiques. Qu’il trouve ici
l’expression de ma reconnaissance.

J’adresse également mes remerciements à Monsieur le Professeur Farès Namour pour
l’intérêt qu’il porte à ces travaux qui aujourd’hui nous conduisent à la rédaction de ce
mémoire. Je lui exprime ma reconnaissance pour les conseils qui ne cesse de me prodiguer.

Je souhaite exprimer ma gratitude et mon amitié à Jean-Pierre Huet, cadre de santé au
laboratoire de biochimie du CHU, pour sa disponibilité, sa gentillesse et sa générosité. Que
de fois il m’invite à domicile lors des festivités organisées à Liverdun, la commune dont il a
la charge. Encore une fois, merci.

Mes remerciements vont également à Renée Debard et à toute sa famille qui me font
l’honneur de m’accueillir dans leurs maisons toutes les fois et de m’intégrer à la famille.
Recevez ici toute mon amitié.

J’adresse un grand merci à Madame Mazetti qui, malgré ses multiples occupations, a tout
laissé pour remettre en forme le plan de rédaction de ce travail. Je n’oublie pas non plus
Mme Bernadette Valot. Qu’elles trouvent ici l’expression de ma sincère reconnaissance.

Je souhaite exprimer mon amitié à José Antonio Cornejo Garcia, post-doctorant, qui m’a aidé
dans toutes les étapes de rédaction de ce travail. Que l’aboutissement de ce travail soit le
début d’une collaboration scientifique et professionnelle.

Je tiens à remercier le personnel du laboratoire de biochimie du CHU, et en particulier Sylvie
Thirion, Marie-Bénédicte Nicolas, Françoise Dubois, Evelyne Este, Elise Jeannesson, Marie
José Ferry, Maryline Schwartz, Pierre Mairose, Sabine Metzger, Nadine Mallégol, Chantal
Grobelny, Claudine Hainaut et Ilham Mansouri pour s’être impliqués dans ce travail.

3 J’adresse un remerciement tout particulier à tout le personnel du secteur des analyses
d’urgence, et d’une façon très spéciale à Mme Patricia Sobalak.

Toute ma gratitude et ma reconnaissance vont au personnel du laboratoire de la biologie
moléculaire du CHU. Je ne cesserai de dire merci et bravo pour vous car je suis resté au
milieu de vous en toute sécurité pour l’aboutissement de ce travail qui fait toute notre fierté.
Les mots me manquent pour vous exprimer toutes mes amitiés. Vous êtes tous formidables
par vos conseils, votre bonne humeur. Renée Debard, Denise Forest-Tramoy, Corrine Payet,
Pascal Perrin et Thomas Josse, vous êtes pour moi des frères. Recevez ici l’expression de ma
sincère amitié.

Je viens exprimer ici toute ma reconnaissance au personnel de l’équipe Inserm U724/954 en
particulier Jean-Luc Daval, Directeur de recherche Inserm et directeur-adjoint de l’unité
U724/954, Céline Chery (chef d’orchestre du laboratoire de biochimie de l’unité Inserm),
Jean Marc Alberto, Catherine Tavera et Dominique Guillaume (secrétaire de l’unité Inserm
pour ses sollicitations administratives). Un remerciement tout particulier à Philippe
Gérard qui a en charge la manipulation de toutes les séries de prélèvements en folates, B12 et
insuline.

A toi Patrice Avogbé, je souhaite que tu trouves en ces mots tout le témoignage de
l’attachement que je te porte pour faire régner notre laboratoire de biochimie de Cotonou. Je
te remercie pour les précieux moments que tu as consacrés pour m’aider dans la rédaction et
la soutenance de ce mémoire. Je te souhaite bon courage pour l’aboutissement heureux de tes
travaux de recherche.

Je remercie sincèrement le Docteur Stéphanie Dovi Acouetey pour les rangements et les
compilations des tableurs Excel de mes données. Bon courage à toi.

Je remercie tous les amis doctorants dont les conseils m’ont permis d’avancer dans la
réalisation de ce mémoire. Min, Ma’atem, Maira, Nassila, Nicolas, Lydie et Sonia. Trouvez
ici, l’expression de ma reconnaissance.

Je remercie tous les frères béninois de Nancy qui m’accueillent toutes les fois que je suis ici.
Je remercie tout particulièrement Joël Tossou et sa famille.

Mes remerciements vont également au groupe paroissial des étudiants de Nancy et à ses
accompagnateurs, les couples Michel (Françoise et Henri) et Cantus (Marie Odile et
Bernard) pour leur soutien spirituel et les moments de partage.

Mes remerciements chaleureux vont au personnel du Département de biochimie et de biologie
cellulaire de l’Université d’Abomey-Calavi. Je vous remercie pour votre confiance en moi et
pour vos multiples conseils et la prise en charge de ma famille de Cotonou lors de mes
multiples séjours à Nancy. Trouvez ici, l’expression de mon profond attachement pour le
rayonnement de notre Université.
4 Je remercie tout particulièrement Richard Ediko Akanni et sa famille pour leur
bienveillance et tout leur soutien à ma famille.

Je remercie infiniment le Docteur yessoufou Tchabi du service de cardiologie du centre
Hospitalier et Universitaire de Cotonou pour la conception du protocole de recrutement sur
le marché Dantokpa en collaboration avec le Docteur Yasmine Eyissè qui a pris une part
active dans le recrutement pour la rédaction de sa thèse en médecine. Je leur adresse ma
reconnaissance.

Je viens manifester toute ma reconnaissance à toutes les personnes qui m’entourent, à tous
mes parents pour leur soutien moral malgré les kilomètres qui nous séparent… encore merci.

Je ne peux m’empêcher d’avoir une pensée toute spéciale pour la mémoire d’un de mes chers,
le Professeur Ibrahim Kora qui m’a fait intégrer au Département de Biochimie et de Biologie
Cellulaire. Cher aîné, dors en paix.

Je salue ici la mémoire de mon père Julien et de ma mère Odette qui m’ont quitté au moment
où j’ai grand besoin d’eux. Reposez-vous en paix.

Enfin je dédie ce travail à mon épouse Yvonne et à mes deux prunelles Elodie et Lionel
Arthur. Avec votre compréhension, vos sacrifices et surtout votre patience, ce mémoire vient
à point nommé combler vos attentes en moi.









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AVANT-PROPOS
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Il existe depuis plus d’une dizaine d’années une collaboration étroite entre l’Unité Inserm
724/954, le laboratoire de biochimie de l’Université du Bénin (Lomé, Togo) et le laboratoire
de biochimie de l’Université d’Abomey-Calavi (Cotonou, Bénin), dans lequel j’exerce les
fonctions d’attaché de recherche. Cette collaboration a porté sur des études de populations
pour évaluer l’influence des déterminants nutritionnels et génétiques du métabolisme des
monocarbones, d’une part dans des groupes de sujets présumés sains étudiés en fonction de
leur environnement et d’autre part dans trois groupes de pathologies, infectieuses et
métaboliques. Les choix de ces pathologies ont été conditionnés par les problèmes actuels de
santé publique de l’Afrique de l’Ouest. Les carences en micronutriments sont le principal
problème de santé publique concernant le statut nutritionnel des populations de l’Afrique sub-
saharienne. Elles posent un problème de santé de première priorité pour ce qui concerne les
carences en fer, en iode et en vitamine A, mais l’OMS a également clairement identifié les
folates et la vitamine B12 comme micronutriments devant faire l’objet d’études
épidémiologiques plus approfondies. Ces deux vitamines sont les principaux déterminants du
métabolisme de l’homocystéine, ce qui nous a amené à évaluer leur statut et l’influence sur
l’homocystéinémie, en fonction des interactions nutrigénétiques avec les polymorphismes des
gènes impliqués dans leur absorption et dans les enzymes cibles de leur métabolisme
cellulaire. Notre choix concernant les pathologies a également été conditionné par une
approche de santé publique. En effet, le paludisme et l’hépatite virale B sont les deux
principaux fléaux de l’Afrique pour ce qui concerne l’infectiologie, même si le SIDA occupe
de plus en plus une part préoccupante. La gravité du paludisme conditionne les risques dans
les périodes périnatales et de la prime enfance. Parmi les principaux critères de gravité ont été
clairement identifiés le statut en micronutriments et l’anémie, les deux étant associés d’un
point de vue mécanistique. C’est sur ces évidences que nous avons choisi d’étudier les
déterminants nutritionnels et génétiques du métabolisme des monocarbones avec la gravité du
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paludisme (malaria). La même association a été évaluée avec l’hépatite B pour laquelle il
existe beaucoup moins d’études épidémiologiques évaluant l’impact du statut nutritionnel, en
dehors d’études de toxicologie alimentaire en lien avec les mycotoxines. Enfin, le syndrome
métabolique est un phénomène émergent préoccupant en Afrique de l’Ouest depuis une
décennie. L’obésité est particulièrement prévalente chez les femmes. Par ailleurs, dans la
mesure où l’homocystéine est un facteur de risque vasculaire nous l’avons considéré, ainsi
que ses déterminants en fonction de l’association avec les autres risques vasculaires
métaboliques, au premier rang desquels figurent les marqueurs du métabolisme lipidique.
En tant qu’attaché de recherche, j’ai été initialement impliqué dans les phases opérationnelles,
recrutement, gestion des biothèques, analyses biochimiques et génétiques. La préparation de
cette thèse a été l’occasion pour moi d’approfondir mes connaissances en métabolisme, en
génétique fonctionnelle, mais aussi dans l’analyse avec les outils statistiques, à la fois dans
mon laboratoire d’affectation principale, mais aussi au cours des stages annuels que j’ai
réalisés au sein de l’Unité 724/954, grâce au soutien récurrent de l’Ambassade de France au
Bénin et du gouvernement béninois.










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LISTE DES PUBLICATIONS

1. Adjalla CE, Amouzou EK, Sanni A, Abdelmouttaleb I, Chabi NW, Namour F,
Guéant JL. Low frequency of Mutated Methylenetetrahydrofolate Reductase
677 C →T and 1298 A →C genetics Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs)
in Sub-Saharan populations. Clin Chem Lab Med 2003;41; 1028-32.

2. Amouzou EK*, Chabi NW*, Adjalla CE, Rodriguez-Guéant RM, Feillet F,
Sanni A, Guéant JL. (*contribution égale) High prevalence of
hyperhomocyteinemia related to folate deficiency and the 677 C →T mutation
of the gene encoding methylenetetrahydrofolate reductase in coastal West
Africa. Am J Clin Nutr 2004; 79: 619-24.
3. Guéant-Rodriguez RM, Guéant JL, Debard R, Thirion S, Xiao Hong L,
Bronowicki JP, Namour F, Chabi NW, Sanni A, Anello G, Bosco P, Romano
C, Amouzou E, Heidy R. Arrieta B, Sánchez BE, Romano A, Herbeth B,
Guilland JC, Mutchinick OM. Prevalence of methylenetetrahydrofolate
reductase 677T and 1298C alleles and folate status: a comparative study
among Mexican, West African and West European populations Am J Clin Nutr
2006, 83, 701- 707.

4. Guéant JL*, Chabi NW*, Guéant-Rodriguez RM, Mutchinic OM, Debard R,
Payet C, Lu X, Villaume C, Bronowicki JP, Quadros E, Sanni A, Amouzou E,
Xia B, Chen M, Anello G, Bosco P, Romano C, Arrieta HR, Sànchez BE,
Romano A, Herbeth B, Namour F. (*contribution égale) Environemental
influence of the worldwide prevalence of a 776 C>G variant in the
transcobalamine gene (TCN2) J Med Genet, 2007; 44:363-67.


5. Bronowicki JP, Abdelmouthaleb I, Peyrin-Birroullet L, Venard V, Khir H,
Chabi NW, Amouzou EK, Halfon P, Sanni A, Bigard MA, le Faou A, Guéant
JL. Methylenetetrahydrofolate reductase 667allele protects against persistent
HBV infection in West Africa J Hepatol, 2008; 48:532-39.

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