Role de l’axe endothéline-1 et des map kinases dans la physiologie des leiomyomes utérins de rates, Role of endothelin-1 axis and MAP kinase in the physiology of rat uterine leiomyomas.
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Description

Sous la direction de Zahra Tanfin
Thèse soutenue le 04 février 2011: Paris 11
Nous montrons pour la première fois qu’en plus de la MAPK ERK1/2, l’endothéline-1 (ET-1) via les récepteurs ETA et ETB active une autre MAP kinase : la p38 uniquement dans les cellules de léiomyomes utérins de rate (ELT3) mais pas dans les cellules myométriales saines. Dans les cellules ELT3, l’analyse des voies de signalisation montre que malgré les similitudes observées entre les modes d’activation des voies p38 et ERK1/2 par ET-1, celles-ci sont activées de façon indépendante l’une de l’autre. En plus, la forskoline active p38 (mais pas ERK1/2), par contre l’activation de p38 par ET-1 n’implique pas une production d’AMPc. Par ailleurs ERK1/2 et p38 coactivées par ET-1 coopèrent pour augmenter l’expression de COX2 et la production des prostaglandines E2 (PGE2) pour favoriser l’effet antiapoptotique de ET-1. De plus p38 activée par ET-1 contribue à la prolifération des léiomyomes. Nos résultats élucident les mécanismes par lesquels ET-1 contribue à la croissance des léiomyomes.
-Utérus
-Léiomyomes
-Endothéline-1
-P38 mapk
-Erk1/2
-Cox-2
-Apoptose
We demonstrated for the first time, that in addition to the MAPK ERK1/2, Endothelin-1 (ET-1) through ETA and ETB receptors activated another MAP kinase: p38 only in uterine leiomyoma cells (ELT3) but not in normal myometrial cells. In ELT3 cells, analysis of signaling pathways showed that, despite the similarities between the mechanisms involved in the activation of p38 and ERK1/2 pathways by ET-1, these kinases are activated independently one of another. In addition, forskolin (a cAMP inducer), activated p38 (but not ERK1/2), whereas the activation of p38 by ET-1 did not involve production cAMP. Moreover the coactivated ERK1/2 and p38 pathways by ET-1 cooperated to increase expression of COX2 and prostaglandin E2 (PGE2) production. This PGE2 like ET-1 exerted an antiapoptotic effect in ELT3 cells. Furthermore, p38 activated by ET-1 contributes to the proliferation of ELT3 leiomyoma cells. Our data highlight the mechanisms by which ET-1 could promote uterine leiomyoma growth.
-Uterus
-Leiomyoma
-Endothelin-1
-Signaling pathways
-Apoptosis
-Erk1/2
-Cox2
Source: http://www.theses.fr/2011PA11T001/document

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Langue Français
Poids de l'ouvrage 2 Mo

Extrait

UNIVERSITE PARIS XI

FACULTE MEDECINE PARIS SUD


THESE

Pour obtenir le grade de

DOCTEUR DE L’UNIVERSITE PARIS XI

Champ disciplinaire : Biochimie, biologie cellulaire et moléculaire

Ecole Doctorale : Signalisation et Réseaux Intégratifs en Biologie ED419

Présentée et soutenue publiquement

par

Clément OYENIRAN

le 04 Février 2011


ROLE DE L’AXE ENDOTHELINE-1 ET DES MAP KINASES DANS LA
PHYSIOLOGIE DES LEIOMYOMES UTERINS DE RATES


Directeur de thèse : Dr. Zahra TANFIN





JURY


Pr. Marc Le MAIRE Président
Dr. Sakina MHAOUTY- KODJA Rapporteur
Dr. Vincent HOMBURGER Rapporteur
Dr. Michelle BREUILLER-FOUCHE Examinateur
Dr. Martine POMERANCE Examinateur
Dr. Zahra TANFIN Directeur de thèse RÉSUMÉ

Nous montrons pour la première fois qu’en plus de la MAPK ERK1/2, l’endothéline-1 (ET-1)
via les récepteurs ETA et ETB active une autre MAP kinase : la p38 uniquement dans les
cellules de léiomyomes utérins de rate (ELT3) mais pas dans les cellules myométriales saines.
Dans les cellules ELT3, l’analyse des voies de signalisation montre que malgré les similitudes
observées entre les modes d’activation des voies p38 et ERK1/2 par ET-1, celles-ci sont
activées de façon indépendante l’une de l’autre. En plus, la forskoline active p38 (mais pas
ERK1/2), par contre l’activation de p38 par ET-1 n’implique pas une production d’AMPc. Par
ailleurs ERK1/2 et p38 coactivées par ET-1 coopèrent pour augmenter l’expression de COX2
et la production des prostaglandines E2 (PGE2) pour favoriser l’effet antiapoptotique de ET-1.
De plus p38 activée par ET-1 contribue à la prolifération des léiomyomes. Nos résultats
élucident les mécanismes par lesquels ET-1 contribue à la croissance des léiomyomes.



ABSTRACT

We demonstrated for the first time, that in addition to the MAPK ERK1/2, Endothelin-1 (ET-1)
through ETA and ETB receptors activated another MAP kinase: p38 only in uterine leiomyoma
cells (ELT3) but not in normal myometrial cells. In ELT3 cells, analysis of signaling pathways
showed that, despite the similarities between the mechanisms involved in the activation of p38
and ERK1/2 pathways by ET-1, these kinases are activated independently one of another. In
addition, forskolin (a cAMP inducer), activated p38 (but not ERK1/2), whereas the activation
of p38 by ET-1 did not involve production cAMP. Moreover the coactivated ERK1/2 and p38
pathways by ET-1 cooperated to increase expression of COX2 and prostaglandin E2 (PGE2)
production. This PGE2 like ET-1 exerted an antiapoptotic effect in ELT3 cells. Furthermore,
p38 activated by ET-1 contributes to the proliferation of ELT3 leiomyoma cells. Our data
highlight the mechanisms by which ET-1 could promote uterine leiomyoma growth.

2
Tables des matières

LISTE DES ABREVIATIONS ............................................................................................... 6
INTRODUCTION GENERALE ............................ 8
A. L’UTERUS ET LES LÉIOMYOMES UTÉRINS ........................................................... 9
I. L’UTÉRUS ..................................................................................... 9
1. Anatomie et structure histologique ............................................ 9
2. Physiologie de l’utérus .............................................................10
2. 1 Le cycle utérin ................................. 10
2. 2 La gestation ...................................... 12
2. 3 La parturition ................................... 12
II. LES LEIOMYOMES UTERINS ................................................. 13
1. Physiopathologie des fibromes utérins ....15
1.1 Origine .............................................................................................................. 16
1.2 Mutations somatiques ....................... 16
1.3 Rôle des hormones et des facteurs de croissance .............. 17
2. Facteurs épidémiologiques ................................20
2.1 L’âge ................................................................................................................. 20
2.2 Facteurs de prédisposition génétique ................................ 20
2.3 rs environnementaux et autres facteurs de risque ................................... 20
3. Symptomatologie des léiomyomes ...........................................21
4. Prise en charge thérapeutique ...................................................................................21
4.1 Les traitements médicamenteux ........ 22
4.2 Les traitements chirurgicaux ............. 23
4.3 L’embolisation .................................................................................................................................. 24
III. LES MODELES D’ETUDE DES LEYOMYOMES UTERINS ............................................................... 24
1. Culture primaires de léiomyomes humains .............................24
2. Les rates Eker et la lignée de cellules ELT3 25
B. LE SYSTEME ENDOTHELINE ..................................................................................... 28
I. ASPECTS BIOCHIMIQUES ET PHYSIOLOGIQUES DU SYSTEME ENDOTHELINE ........................ 28
1. Structure des endothélines .......................28
2. Biosynthèse des endothélines ...................................................................................30
3. Régulation de la synthèse des ETs...........32
4. Récepteurs des endothélines .....................................................32
5. Transduction du signal endothéline ..........................................................................34
5.1 Voies de signalisation impliquées dans les effets rapides de ET-1 ................... 35
5.2 Voies de signalisation et les effets à long terme régulés par ET-1.................... 37
6. Effets physiologiques du système endothéline .........................................................................................38
6.1 Rôle dans le maintien du tonus vasculaire ........................ 38
6.2 Rôle dans les voies respiratoires ....................................................................................................... 39
6.3 Effets cardiovasculaires .................... 39
6.4 Rôle dans l’homéostasie rénale ......... 40
6.5 Effets pro-mitogéniques ................................................................................................ 40
6.6 Rôle dans le développement embryonnaire ...................... 41
6.7 Rôle dans la reproduction ................ 41
II. ASPECTS PATHOPHYSIOLOGIQUES DU SYSTEME ENDOTHELINE ............. 42
1. Observation générale ................................................................................................................................42
2. Rôle dans la carcinogénèse ......................43
III. LES ENDOTHELINES DANS LA BIOLOGIE ET PATHOLOGIE DE l’UTERUS ............................... 44
1. Rôle des endothélines dans la physiologie de l’utérus .............................................................................44
1.1 Expression du système endothéline dans l’utérus 44
1.2. Endothélines et contractilité utérine ................................. 45
1.3 Rôle des endothélines dans la prolifération des cellules myométriales ............ 47
3
1.4 Rôle des endothélines dans la gestation ............................................................................................ 48
2. Rôle de l’ET-1 dans les pathologies utérines 48
C. LES MAP KINASES ......................................................................... 50
I. GENERALITE .............................................. 50
II LA CASCADE DE SIGNALISATION DES MAPK ET LEURS FONCTIONS ........ 52
1. La cascade ERK1/2 .................................................................................................52
1.2 Activation de Ras .............................. 52
1.3 Activation des MAP3K ..................................................... 52
1.4 Activation des MEK1/2 .................................................................................................................... 53
1.5 Activation des ERK1/2 53
1.6 Fonctions de la cascade ERK ½ ........ 54
2. La cascade de p38 MAPK ........................56
2.1 Les MAP4K et MAK3K de la cascade p38 ...................................................................................... 56
2.2 Activation de p38 MAPK par MKK3 et MKK6 ............... 57
2.3 Activation de p38 MAPK indépendamment de MKK3/6 ................................. 57
2.6 Fonctions de la cascade p38 .............................................. 58
3. La cascade de JNK/SAPK ........................................................................................60
4. La cascade des E

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