Spray drying of peptides from aqueous organic liquid feeds [Elektronische Ressource] = Sprühtrocknung von Peptiden aus Wasser-Lösungsmittel-Mischungen / vorgelegt von Anke Saß

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SPRAY DRYING OF PEPTIDESFROM AQUEOUS ORGANIC LIQUID FEEDSSPRÜHTROCKNUNG VON PEPTIDEN AUSWASSER-LÖSUNGSMITTEL-MISCHUNGENDer Naturwissenschaftlichen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg zur Erlangung des Doktorgrades vorgelegt von Anke Saß aus Wippra II TABLE OF CONTENTS Als Dissertation genehmigt von der Naturwissenschaftlichen Fakultätder Universität Erlangen-Nürnberg Tag der mündlichen Prüfung: 28.06.2010 Vorsitzender der Promotionskommission: Prof. Dr. Eberhard. Bänsch Erstberichterstatter: Prof. Dr. Geoffrey Lee Zweitberichterstatter: Prof. Dr. Wolfgang Frieß TABLE OF CONTENTS III MEINER TOCHTER Die Dinge, die wir später bereuen, sind nicht Fehler, die wir gemacht haben. Dinge, die wir später bereuen, sind ie Chance, wir nicht ergriffen haben. (unbekannt) IV TABLE OF CONTENTS DANKSAGUNG Die vorliegende Arbeit wurde von Januar 2006 bis Dezember 2009 am Lehrstuhl für Pharmazeutische Technologie der Universität Erlangen-Nürnberg angefertigt. An allererster Stelle gilt mein Dank Herrn Professor Dr. Geoffrey Lee für die Möglichkeit, die Promotion in seinem Arbeitskreis durchführen zu dürfen. Für Ihre Unterstützung und Diskussionsbereitschaft bei wissenschaftlichen Fragestellungen danke ich Ihnen genauso wie für den Freiraum bei der Umsetzung eigener Ideen und das exzellente Arbeitsklima.
Publié le : vendredi 1 janvier 2010
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SPRAY DRYING OF PEPTIDES
FROM AQUEOUS ORGANIC LIQUID FEEDS
SPRÜHTROCKNUNG VON PEPTIDEN AUS
WASSER-LÖSUNGSMITTEL-MISCHUNGEN
Der Naturwissenschaftlichen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
zur
Erlangung des Doktorgrades
vorgelegt von
Anke Saß
aus Wippra II TABLE OF CONTENTS
Als Dissertation genehmigt von der Naturwissenschaftlichen Fakultät
der Universität Erlangen-Nürnberg
Tag der mündlichen Prüfung: 28.06.2010
Vorsitzender der Promotionskommission: Prof. Dr. Eberhard. Bänsch
Erstberichterstatter: Prof. Dr. Geoffrey Lee
Zweitberichterstatter: Prof. Dr. Wolfgang Frieß TABLE OF CONTENTS III
MEINER TOCHTER
Die Dinge, die wir später bereuen,
sind nicht Fehler,
die wir gemacht haben. Dinge, die wir später bereuen,
sind ie Chance, wir nicht ergriffen haben.
(unbekannt) IV TABLE OF CONTENTS
DANKSAGUNG
Die vorliegende Arbeit wurde von Januar 2006 bis Dezember 2009 am
Lehrstuhl für Pharmazeutische Technologie der Universität Erlangen-Nürnberg
angefertigt.
An allererster Stelle gilt mein Dank Herrn Professor Dr. Geoffrey Lee für
die Möglichkeit, die Promotion in seinem Arbeitskreis durchführen zu dürfen.
Für Ihre Unterstützung und Diskussionsbereitschaft bei wissenschaftlichen
Fragestellungen danke ich Ihnen genauso wie für den Freiraum bei der
Umsetzung eigener Ideen und das exzellente Arbeitsklima. Von unschätzbarem
Wert waren die Arbeitsbedingungen an Ihrem Lehrstuhl, welche mir in der
Endphase der Promotion die Vereinbarkeit von Familie und Beruf auf
einzigartige Weise ermöglichten.
Herrn Professor Dr. Wolfgang Fries danke ich für die Übernahme des
Zweitgutachtens.
Ganz besonders bedanke ich mich natürlich bei all den Mitarbeitern des
Lehrstuhls für Pharmazeutische Technologie der Universität Erlangen-Nürnberg:
Petra Neubarth danke ich für die Hilfe bei allen
Verwaltungsangelegenheiten. Ob bei der Organisation des Studentenpraktikums
oder der Abwicklung von Belangen meine Promotion betreffend konnte ich stets
auf Deine Hilfe zählen.
Christiane Blaha danke ich für die Besorgung aller benötigten
Chemikalien und Materialien sowohl für die wissenschaftliche Arbeit als auch
für das Studentenpraktikum.
Luise Schedl danke ich für die kurze anfängliche gemeinsame Zeit im
Labor, die Zusammenarbeit im Propädeutikum sowie die unzähligen SEM-
Aufnahmen. TABLE OF CONTENTS V
Josef Hubert danke ich für die technische Unterstützung während meiner
Zeit am Lehrstuhl. Deine scheinbar unerschöpfliche gute Laune, Deine
Kreativität und Schnelligkeit machten auch schwierige Probleme nur noch halb
so schlimm.
Dr. Stefan Seyferth danke ich für die geduldige Unterstützung bei Soft-
und Hardwareproblemen. Ohne Deine Hilfe hätte einiges sehr viel länger
gedauert.
Ich danke meinen Kolleginnen und Kollegen Simone Reismann, Silja von
Graberg, Dr. Eva Meister, Dr. Stefan Schneid, Dr. Alexander Mauerer, Dr.
Jürgen Bögelein, Dr. Henning Wegner, Dr. Henning Gieseler, Dr. Heiko
Schiffter, Jakob Beirowski, Elke Lorenzen und Anne Mundstock für die
kollegiale und produktive Arbeitsatmosphäre und die vielen Gespräche. Für die
schöne Zeit, das angenehm Arbeitsklima und die hervorragende Zusammenarbeit
bei der Studentenbetreuung danke ich Sebastian Vonhoff und Susanne Rutzinger.
Dr. Joanna Manegold danke ich für die zwar kurze aber sehr angenehme
gemeinsame Zeit am Lehrstuhl zu Beginn meiner Promotion.
Dr. Peter Lassner und Dr. Andreas Ziegler danke ich für die Einführung in
die Gepflogenheiten des Praktikums Liquida / Dermatika sowie die vielen
humorvollen und auch ernsthaften Gespräche im „Labor Harmonie“.
Ganz besonders bedanke ich mich jedoch bei meinen Mit-Doktoranden
Dr. Eva Wulsten, Dr. Harald Pudritz und Georg Straller.
Mit meiner Laborkollegin Dr. Eva Wulsten teilte ich knapp drei Jahre das
„Labor Kreativ“. Mir ist bewusst, dass solch eine positive Arbeitsatmosphäre
nicht selbstverständlich ist. Eva, ich danke Dir für die schöne, humorvolle und
nordisch erfrischende Zeit.
Dr. Harald Pudritz und Georg Straller schauten regelmäßig für ein gutes
Gespräch (oder einen Keks) im „Labor Kreativ“ vorbei. Ich danke Euch für Eure VI TABLE OF CONTENTS
gute Laune, allerlei Interpretationen der aktuellen Ereignisse, Eure schlumpfigen
Späße und die exzellente Zusammenarbeit.
Euch Dreien danke ich für die vielen gemeinsamen Stunden in und um
Erlangen, die gemeinsamen Seminar- und Kongressbesuche und das ein oder
andere außeruniversitäre Arbeitskreistreffen. Ich hoffe dass unser Kontakt auch
weiterhin lebendig bleibt.
Christine Körner, Andrea Sipek, Stephanie Hammer, Carolin Hertle,
Elena Schellenberg und Joanna Cieslar danke ich für Ihr Engagement im
Wahlpflichtfach bzw. während des Erasmus-Programms. Eure Arbeit hat mir
wertvolle Informationen geliefert und Freiräume für andere Untersuchungen
geschafft.
Ich bedanke mich bei Dr. Rudolf Schittenhelm, der es mir ermöglichte,
während meiner Promotionszeit den Kontakt zur Offizin beizubehalten. Danke
für Deine Flexibilität bei der Gestaltung der Arbeitszeiten, das angenehme
Arbeiten und die philosophischen Betrachtungen. Dem Team der Storchen-
Apotheke danke ich für die herzliche Aufnahme, die gute Zusammenarbeit und
die vielen Gespräche.
Frau Gundula Beck und Herrn Dr. Günter Beck danke ich für Ihr
Verständnis und Ihrer Anteilnahme am Abschluss meines Promotionsverfahrens.
Ihr Entgegenkommen hinsichtlich der Arbeitszeitgestaltung in der Zeit der
Prüfungsvorbereitung war für mich eine enorme Erleichterung.
Meinen Eltern gilt mein besonderer Dank für Ihre liebevolle
Unterstützung in jeglicher Hinsicht. Ohne Eure persönliche und materielle
Unterstützung wäre mein Weg bis hierher nicht möglich gewesen.
Ganz besonders danke ich meinem Mann Mario für seine Geduld während
meiner pharmazeutischen Ausbildung im Allgemeinen und während der
Promotion im Besonderen. Du gabst und gibst mir den nötigen Rückhalt, um
auch arbeitsintensive Zeiten zu meistern. Du bist ein toller Papa und sorgst TABLE OF CONTENTS VII
wunderbar für unsere Tochter Lena-Maria nicht nur während ich meine
Promotion fertig gestellt habe.
Meiner Tochter Lena-Maria danke ich für Ihre ansteckende Lebensfreude,
Ihre Fähigkeit, im Hier und Jetzt zu leben und sich über ganz kleine Dinge zu
freuen. Ich freue mich auf das, was ich wieder von Dir lernen kann! VIII TABLE OF CONTENTS
Parts of this thesis have been presented in parts:
Saß, A. and Lee, G. (2008). Spray drying of disaccharides from various aqueous
organic mixtures: sprayability, particle morphology and residual solvent.
6th World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and
Pharmaceutical Technology, Barcelona (Spain)
Saß, A. and Lee, G. (2008). Spray drying of trypsinogen from aqueous organic
mixtures compared with pure aqueous systems.
DPhG Annual Meeting 2008, BonnTABLE OF CONTENTS
1 Introduction ................................................................................................ 1
2 Spray Drying .............................................................................................. 5
2.1 Atomization .......................................................................................... 8
2.2 Drying ................................................................................................ 11
2.3 Powder separation .............................................................................. 15
2.4 Particle size and morphology ............................................................. 19
2.5 Spray drying of peptides .................................................................... 23
2.5.1 Adsorption .............................................................................. 23
2.5.2 Shear stress ............................................................................. 25
2.5.3 Thermal stress ........................................................................ 26
2.5.4 Dehydration stress .................................................................. 28
2.5.5 Stabilization strategies ........................................................... 28
3 Peptides in organic media........................................................................ 31
4 Solubility ................................................................................................... 37
4.1 Solubilization strategies for poorly water soluble drugs .................... 39
4.2 Biopharmaceutics classification system ............................................. 40
5 Materials and Methods ............................................................................ 43
5.1 Materials ............................................................................................. 43
5.1.1 Peptides .................................................................................. 43
5.1.1.1 Trypsinogen and Trypsin ...................................... 44
5.1.1.2 Lysozyme ............................................................. 44
5.1. 1.3 Catalase ................................................................. 44
5.1.1.4 Small peptide ........................................................ 45
5.1.1.5 Cyclosporin A ....................................................... 45II TABLE OF CONTENTS
5.1.2 Excipients and reagents .......................................................... 46
5.1.2.1 Trehalose .............................................................. 46
5.1.2.2 Mannitol ............................................................... 46
5.1.2.3 Sorbitol ................................................................. 47
5.2 Methods .............................................................................................. 50
5.2.1 Spray drying ........................................................................... 50
5.2.2 Solubility ................................................................................ 53
5.2.3 Karl-Fischer-Titration ............................................................ 54
5.2.4 Drying loss ............................................................................. 54
5.2.5 Differential scanning calorimetrie (DSC) .............................. 55
5.2.6 HPLC ..................................................................................... 56
5.2.6.1 Cyclosporin A ....................................................... 56
5.2. 6.2 DMSO ................................................................... 56
5.2.7 Scanning electron microscopy (SEM) ................................... 57
5.2.8 Levitation ............................................................................... 57
5.2.9 Wide-angle-X-ray-diffraction (WAXD) ................................ 57
5.2.10 Enzymatic activity ................................................................. 58
5.2.10.1 Trypsin .................................................................. 58
5.2.10.2 Trypsinogen .......................................................... 59
5.2.10.3 Lysozyme ............................................................. 59
5.2. 10. 4 Catalase ................................................................. 60
6 Results and Discussion ............................................................................. 63
6.1 Solubility studies ................................................................................ 63
6.2 Spray drying of pure solvents and water/organic mixtures................ 70
6.2.1 Sprayability ............................................................................ 70
6.2.2 Enthalpy consumption ........................................................... 74
6.2.3 Evaporation of single droplets ............................................... 75
6.3 Spray drying of individual excipients ................................................ 78
6.3.1 Trehalose from different solvent mixtures ............................. 78

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