Stochastic dynamics of protein assembly [Elektronische Ressource] / vorgelegt von Jakob Schluttig

Publié le : jeudi 1 janvier 2009
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INAUGURAL–DISSERTATION
zur
Erlangung der Doktorwurde¨
der
Naturwissenschaftlich - Mathematischen
Gesamtfakultat¨
der Ruprecht - Karls - Universitat¨
Heidelberg
vorgelegt von
Dipl. Phys. Jakob Schluttig
aus Leipzig
Tag der mundlichen¨ Prufung:¨ 03.06.2009Stochasticdynamics
ofproteinassembly
Gutachter: Prof. Dr. Ulrich S. Schwarz
Prof. Dr. Heinz HornerZusammenfassung
Proteine sind an allen zellularen¨ Prozessen beteiligt und agieren dabei in der
Regel in Wechselwirkung mit anderen Proteinen. In dieser Arbeit wird ein Mo
dellfur¨ diestochastischeDynamikvonProteinkomplexenuntersucht,dassichfur¨
große Systeme und lange Zeiten eignet. Jedes Protein wird als Teilchen aufge
¨fasst, welches an seiner Oberflache¨ reaktive Bereiche aufweist. Ein Uberlapp
solcher Bereiche von zwei Modellproteinen fuhr¨ t zur stochastischen Ausbildung
einer Bindung, die dynamisch wieder aufbrechen kann. Die Anordnung und
Kinetik der Bindungsstellen kann an konkrete biologische Systeme angepasst
werden. Die Dynamik des Modellsystems wird mit einer Langevin Gleichung im
uberd¨ ampften¨ Grenzfall beschrieben.
¨ZunachstwerdendreiverschiedeneDetailstufenderModellierungderbimole
kularen Bindungsdynamik betrachtet. Die Zeit zum Erreichen einer reaktiven Re
¨lativposition zwischen zwei Proteinen und die Anzahl erfolgloser Annaherungen
werden mit Computersimulationen und analytischen Rechnungen bestimmt. Der
EffektanisotroperFormenaufdieAssemblierungsdynamikwirdanhandvonEllip
soiden mit unterschiedlichen Aspektverhaltnissen¨ untersucht. Die relevante Zeit
skale fur¨ anisotrope Diffusion wird analytisch bestimmt. Simulationen ergeben,
dass die Annaher¨ ungsdauer im wesentlichen durch die unterschiedlichen Zu
ganglichk¨ eit der reaktiven Bereiche bestimmt wird. Schließlich wird die Dynamik
von Komplexen mit mehr als zwei Proteinen betrachtet. Es zeigt sich, dass
die Transportprozesse zwischen Bindungsvorgangen¨ nicht durch einfache sto
¨chastische Raten beschrieben werden konnen. Fur¨ die Virusassemblierung wird
gezeigt, dass sie nur bei mittleren Dissoziationsraten erfolgreich verlauft.¨
Abstract
Proteins are involved in all cellular processes and typically act in concert with
other proteins. Here we investigate a model for the stochastic dynamics of pro
tein complexes which is especially suited to study large systems and long times.
Each protein is modeled as a particle with reactive patches on its surface. An
overlap of such patches of two model proteins leads to the stochastic formation
of a bond, which also can dynamically dissociate. The positioning and kinetics of
the patches can be adjusted to specific biological systems. The model dynamics
is described by a Langevin equation in the overdamped limit.
We start by considering three different levels of detail for bimolecular en
counter. The time to reach a reactive alignment of two model proteins and the
number of unsuccessful approaches are determined by computer simulations
and analytical calculations. The impact of anisotropic shapes on the assembly
dynamics is investigated for ellipsoids with different aspect ratios. The relevant
time scale for anisotropic diffusion is determined analytically. Simulations reveal
thatthetimetoencounterismainlydeterminedbytheaccessibilityofthereactive
patches. Finally the dynamics of complexes with more than two proteins is con
sidered. Weshowthatthetransportprocessesbetweenbindingreactionscannot
be described by effective stochastic rates. Our simulations also reveal that virus
assembly is only effective at intermediate values of the dissociation rates.Contents
Contents i
Listoffigures iii
Listofsymbols v
Listofabbreviations viii
1 Introduction 1
1.1 Proteins – the main actors in the cell . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
1.2 Protein–protein interaction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
1.3 Encounter complex . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
1.4 Supramolecular complexes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
1.5 Overview . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
2 Modelandmethods 17
2.1 Langevin equation approach . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
2.2 First passage time problems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
2.2.1 The Fokker Planck equation . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
2.2.2 One dimensional diffusion with periodic boundary conditions 26
2.2.3 Diffusion between two absorbing spherical shells . . . . . . 30
2.3 Evaluation of hydrodynamic properties . . . . . . . . . . . . . . . . 33
2.3.1 Hydrodynamic interaction in a system of many spheres. . . 34
2.3.2 Simple example – the dumbbell . . . . . . . . . . . . . . . . 39
3 Bimolecularencounter 45
3.1 Biologic examples at different levels of detail . . . . . . . . . . . . . 45
3.2 General scaling behavior . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
3.3 Study of the encounter pathway . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
3.3.1 Threesystemswithdifferentphysico chemicalinterfaceprop
erties . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
3.3.2 Analytic approximations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
3.4 Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61ii Contents
4 Influenceofhydrodynamicanisotropy 65
4.1 From anisotropic to isotropic diffusion . . . . . . . . . . . . . . . . 65
4.1.1 Crossover in three dimensions . . . . . . . . . . . . . . . . 67
4.2 Brownian motion of rigid ellipsoidal particles . . . . . . . . . . . . 72
4.3 Influence of anisotropic shape on encounter rate . . . . . . . . . . 75
4.4 Discussion. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
5 Dynamicsofclusters 81
5.1 Cluster of three homogeneously binding particles . . . . . . . . . . 81
5.2 Three particle cluster with distinct geometry . . . . . . . . . . . . . 85
5.2.1 Aligning bound model proteins in three dimensions . . . . . 86
5.2.2 Networkviewofassembly–substatesandtransitiondynamics 89
5.3 Modeling large complexes – Virus capsids . . . . . . . . . . . . . . 95
5.4 Discussion. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
Bibliography 101
Danksagung 115ListofFigures
1.1 Examples of protein complexes with different characteristics . . . . 2
1.2 Generic free energy landscape of protein protein interaction . . . . 4
1.3 Assembly network of three particle complex . . . . . . . . . . . . . 10
2.1 Two particles on a line with periodic boundary conditions . . . . . . 26
2.2 First passage times of two particle problem . . . . . . . . . . . . . 28
2.3 First times averaged over initial conditions . . . . . . . . . 29
2.4 Approximation of first passage time distribution . . . . . . . . . . . 30
2.5 Two particles surrounded by spherical absorbing boundary . . . . 31
2.6 First passage times of spherical absorber problem . . . . . . . . . 32
2.7 Analysis of the systematic error due to the Euler algorithm . . . . . 33
2.8 Geometry of the dumbbell . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
2.9 Comparison of de la Torre method and exact results . . . . . . . . 43
3.1 Three bimolecular complexes at three levels of detail . . . . . . . . 46
3.2 Encounter first passage times and concentration dependence . . . 49
3.3 Frequency of first encounter for different particle numbers . . . . . 50
3.4 Encounter rate dependence on patch size . . . . . . . . . . . . . . 51
3.5 Three alignment states and contact definition . . . . . . . . . . . . 52
3.6 Number of contacts distribution and resting and return times . . . . 53
3.7 Correlation plot of encounter rates and mean number of contacts . 56
3.8 Return to contact problem with approximate spherical symmetry . 58
3.9 Analytic expressions for contact resting and return times . . . . . . 61
4.1 Anisotropic random walk in two dimensions . . . . . . . . . . . . . 66
4.2 to isotropic diffusion crossover in three dimensions . . 71
4.3 Diffusion coefficients and patch geometry of ellipsoid . . . . . . . . 73
4.4 Encounter rates of ellipsoid for different aspect ratios . . . . . . . . 76
4.5 Measure of patch accessibility . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
4.6 Relative deviation of encounter rates assuming isotropic diffusion . 78
5.1 Three particles on a line with periodic boundary conditions . . . . . 82
5.2 Deviation of analytic and numeric mean encounter times . . . . . . 84
5.3 First passage times to fully bound system . . . . . . . . . . . . . . 85
5.4 Illustration of binding clusters in three dimensions . . . . . . . . . . 86iv Listoffigures
5.5 Relative rotation of binding clusters . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
5.6 Structure of triangular cluster and assembly network . . . . . . . . 89
5.7 Transition times and populations for different dissociation constants 92
5.8 Time series of cluster fractions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94
5.9 Local rules of T1 virus monomer and snapshots of self assembly . 95
5.10 Time series of cluster fractions for T1 virus capsid . . . . . . . . . 97

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