Sustainable bio- and organocatalytic syntheses of enantiomerically pure β-amino [beta-amino] acids and derivatives [Elektronische Ressource] = Nachhaltige bio- und organokatalytische Synthese von enantiomerenreinen β-Aminosäuren [Beta-Aminosäuren] und deren Derivaten / vorgelegt von Markus Weiß

De
Sustainable bio- and organocatalytic synntheses of enantiomerically ppure -amino acid ds and derivatives Nachhaltige bio- und organokatalytische Syntthese von enantiomerenreinen -Amminosäuren und deren Derivaten Der Naturwissenschaftlichen Fakultät der Friedrich-Alexande er-Universität Erlangen-Nürnberg zur Erlangung des Doktorgrades Dr. rer. nat. vorgelegt von Dipl.-Chem. Markus Weißaus Erlangen II Als Dissertation genehmigt von der Naturwissenschaftlichen Fakultät der Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg Tag der mündlichen Prüfung: 14.12.2010 Vorsitzender der Prüfungskommission: Prof. Dr. Fink Erstberichterstatter: Prof. Dr. Harald Gröger Zweitberichterstatter: Priv.-Doz. Dr. Norbert Jux III Die vorliegende Arbeit wurde am Institut für Organische Chemie des Departments Chemie und Pharmazie der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg unter Leitung von Prof. Dr. Harald Gröger in der Zeit von Dezember 2007 bis November 2010 erstellt. IV Teile dieser Arbeit sind bereits veröffentlicht oder zur Veröffentlichung eingereicht: M. Weiß, H. Gröger, Practical, Highly Enantioselective Chemoenzymatic One-Pot Synthesis of Short-Chain Aliphatic -Amino Acid Esters, Synlett 2009, 8, 1251-1254. M. Eissen, M. Weiß, T. Brinkmann, S.
Publié le : vendredi 1 janvier 2010
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Sustainable bio- and organocatalytic synntheses of
enantiomerically ppure -amino acid ds and
derivatives

Nachhaltige bio- und organokatalytische Syntthese von
enantiomerenreinen -Amminosäuren und deren Derivaten
Der Naturwissenschaftlichen Fakultät
der Friedrich-Alexande er-Universität Erlangen-Nürnberg
zur
Erlangung des Doktorgrades Dr. rer. nat.



vorgelegt von
Dipl.-Chem. Markus Weiß
aus Erlangen II

Als Dissertation genehmigt von der Naturwissenschaftlichen Fakultät der Friedrich-Alexander
Universität Erlangen-Nürnberg




















Tag der mündlichen Prüfung: 14.12.2010

Vorsitzender der Prüfungskommission: Prof. Dr. Fink
Erstberichterstatter: Prof. Dr. Harald Gröger
Zweitberichterstatter: Priv.-Doz. Dr. Norbert Jux
III


























Die vorliegende Arbeit wurde am Institut für Organische Chemie des Departments Chemie
und Pharmazie der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg unter Leitung von
Prof. Dr. Harald Gröger in der Zeit von Dezember 2007 bis November 2010 erstellt. IV

Teile dieser Arbeit sind bereits veröffentlicht oder zur Veröffentlichung eingereicht:
M. Weiß, H. Gröger, Practical, Highly Enantioselective Chemoenzymatic One-Pot Synthesis
of Short-Chain Aliphatic -Amino Acid Esters, Synlett 2009, 8, 1251-1254.
M. Eissen, M. Weiß, T. Brinkmann, S. Steinigeweg, Comparison of Two Alternative Routes to
an Enantiomerically Pure -Amino Acid, Chem. Eng. Technol. 2010, 33, 1-10.
M. Weiß, T. Brinkmann, H. Gröger, Towards a greener synthesis of (S)-3-aminobutanoic
acid: process development and environmental assessment, Green Chem. 2010, 12, 1580-
1588.
M. Weiß, S. Simon, H. Gröger, Adv. Synth. Catal. 2010, in preparation.
M. Weiß, S. Borchert, H. Gröger, Heteroat. Chem. 2010, in pr

Poster:
M. Weiß, H. Gröger, Practical Highly Enantioselective Chemoenzymatic One-Pot Synthesis
of Short-Chain Aliphatic -amino acid esters, Tenth Tetrahedron Symposium, Paris, June 23-
th26 , 2009.
rdM. Weiss, T. Brinkmann, H. Gröger, 3 EuCheMS Chemistry Congress, Nuremberg, August
th nd29 - September 2 , 2010.

Vorträge:
M. Weiß, “Syntheses of enantiomerically pure -amino acids via Michael-addition of nitrogen
thnucleophiles, 86. DBU Stipendiatenseminar (86 DBU stipendiary seminar), Ostritz, October
th5-10 , 2008. -amino acids via
thnucleophiles, 90. DBU DBU stipendiary seminar), Benediktbeuern,
thMay 3-8 , 2009.
M. Weiß, “Synthese enantiomerenreiner -Aminosäuren – Prozessentwicklung und
ökologische Bewertung (Synthesis of enantiomerically pure -amino acids – process
development and environmental assessment), 97. DBU Stipendiatenseminar
th th(97 DBU stipendiary seminar), Roggenburg, February 8-12 , 2010.
M. Weiß, „Novel chemoenzymatic one-pot process for the preparation of short-chain alkyl -
amino acids”, DBU Ökoeffizienzworkshop (DBU eco-efficiency workshop), StSP “Nachhaltige
thBioprozesse”, Düsseldorf, 26-28 November, 2009. V
Danksagung

Mein ganz besonderer Dank gilt Prof. Dr. Harald Gröger, für den wissenschaftlichen Anstoß
dieser Arbeit, die kompetente Betreuung und das freundliche Arbeitsklima während meiner
Promotionszeit.
Besonderer Dank gilt auch den Kooperationspartnern der ifu GmbH Hamburg, für die
Bereitstellung des Software Programmes Umberto/Sabento, wodurch es mir erst möglich
wurde meine Kenntnisse in diesem Bereich deutlich zu erweitern. Dabei möchte ich
insbesondere Dipl.-Ing (FH) für Umwelttechnik, Tobias Brinkmann danken, der mir stets mit
gutem Rat bezüglich der Ökoeffiziensanalysen zur Seite stand. Weiterhin Dr. Marco Eissen
für sein reges Interessen und die anregenden fachlichen Diskussionen zur
Ökoeffiziensanalyse.
Ganz besonders möchte ich mich auch bei Prof. Dr. Andreas Liese für die Koordination und
Organisation des DBU-Stipendiaten Schwerpunktes „Nachhaltige Bioprozesse“ bedanken,
sowie für die Möglichkeit eines Forschungsaufenthaltes am Institut für technische
Biokatalyse in Hamburg. In diesem Zusammenhang auch ganz herzlichen Dank an
Dipl.-Biotechnol. S. Strompen, für die anregenden fachlichen Diskussionen und die rege
Unterstützung. Ausserdem danke ich allen Mitgliedern des AK Liese für die freundliche
Atmosphäre und stete Hilfsbereitschaft während dieser Zeit.
Weiterhin danke ich Prof. Dr. Peter Gmeiner und dessen Mitarbeitern für die Durchführung
der pharmazeutischen Rezeptor-Tests sowie Prof. Dr. Sylvain Jugé und dessen Mitarbeitern
für die Bereitstellung der Phosphor-chiralen Katalysatoren.
Mein Dank gilt auch allen derzeitigen und ehemaligen den Angestellten des Departments
Chemie und Pharmazie für die vielseitige Unterstützung.
Insbesondere danke ich auch allen ehemaligen und derzeitigen Arbeitskollegen des AK
Gröger für die große Hilfsbereitschaft und ihren Beitrag zu einem angenehmen Arbeitsklima.
Besonders danke ich Friedrich R. Dietz für die ausführlichen fachlichen Diskussionen und die
gute Zusammenarbeit während meiner Promotion.
VI

Insbesondere möchte ich mich auch bei der Deutschen Bundesstiftung Umwelt (DBU)
bedanken, ohne deren finanzielle Unterstützung diese Arbeit nicht möglich gewesen wäre
und die mir vielseitige Einblicke in andere wissenschaftliche Bereiche durch die zahlreichen
Workshops, Exkursionen und Seminare ermöglicht hat. Vor allem danke ich Frau Schlegel-
Starmann für die persönliche Betretung seitens der DBU.
Ganz besonderen Dank schulde ich aber insbesondere meiner Frau Katharina, meinen
Eltern, meinem Bruder und meinen Freunden für ihre Unterstützung und den moralischen
Beistand während dieser Doktorarbeit.














Es kommt nicht darauf an mit dem Kopf durch die Wand zu rennen, sondern mit den Augen die
Tür zu finden.
Werner von Siemens

Die Neugier steht immer an erster Stelle eines Problems das gelöst werden will.
Galileo Galilei
Table of contents | VII


1  General Introduction ....................................................................................................... 1 
1.1  Introduction ........................... 1 
1.2  Motivation & aim of this work ..................................................................................... 3 
2  Organocatalyytic aza-Micchael reacttion for the synthesis of enantiommerically puure
-amino carboxylates ...................................................................................................... 7 
2.1  Introduction & state of the art ................. 7 
2.2  Aim of thiss work .......................................................................................................... 12 
2.3  Results and discussion ............................................................................................ 13 
2.3.1  Bicyclic amidine catalysts .............. 13 
2.3.1.1  Screening towards a catalyst lead structure .............................................. 13 
22.3.1.2 oof suitable nnucleophilees ......................... 15 
2.3.1.3  Synthesis of chiral bicyclic amidine catalysts ............................................ 16 
2.3.1.4  Asymmetric aza-Michael reactions using chiral bicyclic amidine
catalyst (R)-31 ........................................................................................... 21 
2.3.1.5  Analysis of the reactivity of the achiral catalyst 37 ................... 22 
2.33.2  Phasee-transfer caatalysts ...................................................................................... 25 
2.3.2.1  Screening towards a suitable model reaction ........................... 26 
2.3.2.2  Asymmetric aza-Michael reactions using chiral am mmonium and
phosphonium PTC-cattalysts ...................................................................... 29 
2.3.3  Summary .......................................................................... 33 
3  Chemoenzymatic one-pot synthesiis of enantiomerically enriched alliphatic short-
chain -amino acids and derivativess ............................................................................. 34 
3.1  Introduction & state of the art ................................ 34 
3.2  Aim of thiss work ......................................................................................... 44 
3.3  Results and discussion ......................................... 46 
3.3.1  Development of a chemoenzymatic one-pot synthe sis ...................................... 46 
3.3.1.1  Analysis of the diastereoselective induction ............................. 47 
33.3.1.2  Screening of (bio)cataalysts for the solvent-frree aza-Micchael reactiion
(step 1) and resolution (step 2). ................................................................. 48 
3.3.1.3  Substrate scope ..................................... 52 
3.3.2  Determination of the enantiomeric ratio E and tuning of the enzymatic
selectivity ........................................................................................................... 55 
VIII | Table of contents


3.33.3  Proceess develoopment towwards a more susstainable ssynthesis of
(S)-3-amino butanoic acid (S)-75a ..................................................................... 62 
3.3.3.1  Ecological consideratioons ........................................ 62 
3.3.3.2  Standard downstream processing ........................................... 63 
3.3.3.3  Screening of hydrolysis conditions ........................................... 64 
33.3.3.4  Optimized ddownstreamm processinng .......................................... 67 
3.3.3.5  Enzyme recycling studdy ............................................................ 70 
3.3.4  Chemoenzymatic one-pot process in a continuously operating mode ............... 71 
3.3.4.1  Aza-Michael reaction (step 1) in a continuously operating mode ............. 74 
3.3.4.2  Enzymatic aminolysis (Step 2) in a continuously operating mode ............ 76 
33.3.4.3  Continuoussly operaating chemoenzymatic one-ppot proceess
(Step 1&2).................................................................................................. 79 
3.3.5  Levomepromazine pharma derivatives ............................ 83 
3.3.5.1  Synthesis of Levomepromazine derivatives .............................................. 84 
3.3.5.2  Pharmacology ......................................................... 87 
3.4  Summaryy .................................................................................. 92 
4  Environmental assessment ........................................................................................... 94 
4.1  Introduction & state of the art ............... 94 
4.2  Aim of thiss work ........................................................................................................ 101 
4.3  Results and discussion .......................................................................................... 102 
4.3.1  Modulation of a material flow network (Sankey diagram) ............... 102 
4.33.2  Calculation of thee mass balaance ........................................................................ 105 
4.3.3  Analysis of the potential environmental impact (PEI) and risk categories of
resources ......................................................................................................... 106 
4.3.4  Analysis of the potential environmental impact (PEI) and risk categories of
the waaste materiaals ............................................................................................ 108 
4.3.5  Analysis of the separate reaction steps........ 109 
4.3.6  Comparison of key environmental indicators of the standard and optimized
process ............................................................................................................ 111 
4.4  Summaryy ............................. 112 
5  Summary ..................................................................................................................... 113 
6  Zusammenfassung ..................................................................................................... 118
Table of contents | IX


7  Exxperimental section ..................................................................................................... 124 
7.1  Methods, materials and instrumeents ................... 124 
7.2  Syntheses and spectroscopic data ........................................................................ 126 
7.22.1  Benzyyl (E)-but-2--enoate (20h) ........................ 126 
7.2.2  Benzyl benzyloxycarbamate (21k) ................................................................... 126 
7.2.3  General Operation Procedure: Synthesis of , -unsaturated esters 20
(GOP1) ............................................................................................................. 127 
77.2.3.1  Ethyl (E)-peent-2-enoatte (20l) .................................. 127 
7.2.3.2  Ethyl (E)-hexe -2-enoate (20m) ................................................ 128 
7.2.3.3  Ethyl (E)-5-methylhex-2-enoate (20n) .................................... 129 
7.2.3.4  2,2,2-Trifluoroethyl (E)-but-2-enoate (20k) ..................... 
7.2.4  General Operation Procedure: Esterification of (E)-But--2-enoic acid
(GOP2) ............................................................................................................... 130 
7.2.4.1  Propyl (E)-but-2-enoate (20i) ................................. 130 
7.2.4.2  Butyl (E)-but-2-enoate (20j) ................................................... 131 
7.2.5  General Operation Procedure: Catalyst screening for the aza-Michael
reaction (GOP3) ............................................................................................... 132 
7.22.6  Generral Operatioon Proceduure: Screening of nitroggen nucleo ophiles for tthe
bicyclic amidine catalyzed aza-Michael reaction (GOP4) ................................ 133 
7.2.7  General Operation Procedure: Chiral bicyclic amidine catalyzed aza-
Michael reaction (GOP5) ................................................................................. 134 
7.22.8  Generral Operation Procedure: Achiraal bicyclic amidine caatalyzed azza-
Michael reaction (GOP6) ................................................................................. 135 
7.2.9  General Operation Procedure: Screening of , -unsaturated acceptors in
the PTC aza-Michael reaction (GOP7) ............................................................ 136 
7.22.10  Generral Operatioon Procedure: Screeniing of nucleeophiles in tthe PTC azza-
Michael reaction (GOP8) ................................................................................. 137 
7.2.11  General Operation Proccedure: Synthesis of rac-3-((benzyloxy)
(oxycarbonyl)amino)butanoates and rac-3-((benzyloxy)(ooxycarbonyl)-
amino)-4,4,4-trifluorobutano oates, 22 (GOP9) .................................................. 138 
77.2.11.1  Ethyl rac-3--((benzyloxyxy)(tert-butoxycarbonyl))amino)-4,44,4-trifluoro--
butanoate (rac-22k) ................................................................................. 139 
7.2.11.2  Methyl rac-3-((benzyloxy)(tert-butoxycarbonyl)amino)butanoate
(rac-22p) .................................................................................................. 140 
7.2.11.3  Benzyl rac-3-((benzyloxy)(tert-butoxycarbonyl)amino)butanoate
(rac-20q) .................................................................................................... 140 
X | Table of contents


77.2.11.4  tert-Butyl raac-3-((benz zyyloxy)(tert-bbutoxycarboonyl)amino))butanoate
(rac-22r) ..................................................................................................... 141 
7.2.11.5  Ethyl rac-3-((benzyloxyxy)((benzyloxy)carbonyl)amino)-4,44,4-trifluoro-
butanoate (rac-22s) ................................................................................. 142 
7.2.12  General Operation Procedure: Enantioselective phase-transfer catalyzed
aza-Michael reaction (GOP10) ........................................................................ 143 
77.2.12.1  Ethyl 3-((beenzyloxy)(teert-butoxycaarbonyl)amiino)-4,4,4-trrifluoro-
butanoate (22k) ....................................................................................... 144 
7.2.12.2  Methyl 3-((bbenzyloxy)(tert-butoxycarbonyl)amino)butanoate (22p) ........ 145 
7.2.12.3  Benzyl 3-((by)(ycarbonyl)amino)butanooate (22q) ........ 146 
7.2.12.4  Ethyl 3-((benzyloxy)((benzyloxy)carbonyl)amino)-4,4,4-ttrifluoro-
butanoate ((22s) ........................................................................................ 147 
7.2.13  General Operation Procedure: Solvent screening for enaantioselective
phase-transfer catalyzed azaa-Michael reaction (GOP11) ................................ 148 
7.2.14  (R)-2-Amino-2-phenylethanol ((R)-26) ............................................ 149 
7.22.15  tert-Buutyl (R)-(2-hhydroxy-1-pphenylethyl))carbamate ((R)-27) ............................. 149 
7.2.16  (R)-2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-2-phenylethyl methanesulfonate
((R)-28) ............................................................................................................ 150 
7.2.17  (R)-2-Phenyl-1,8-Diazabicyclo[5.3.0]dec-7-en ((R)-31) .................. 151 
7.22.18  (R)-2--((Methylsulfonyl)oxy)-11-phenylethhylamin hydrochloride (((R)-34a) .......... 152 
7.2.19  (R)-2-Chloro-1-phenylethylamin hydrochloride ((R)-34b) ................................ 152 
7.2.20  7-Ethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepine (35) ................................. 153 
7.2.21  1,8-Diazabicyclo[5.3.0]dec-7-en (37) .............................................. 153 
7.22.22  Generral Operatioon Procedu ure: Enzymaatic aza-Micchael reactiion - Analyssis
of the diastereoselective ind duction (GOP 12) .................................................. 154 
7.2.23  General Operation Procedure: Synthesis of ethyl rac-(3-benzyl-
amino)esters rac-22 (GOP133) .......................................................................... 155 
77.2.23.1  Propyl rac-3-(benzylammino)butanooate (rac-222y) ..................... 156 
7.2.23.2  Butyl rac-3-(benzylamiino)butanoate (rac-22z) ................................. 
7.2.23.3  Ethyl rac-3-((2-methylbenzyl)amino)butanoate (rac-22aa) ..................... 157 
7.2.23.4 -((3-methylbin22ab....... 158 
7.2.23.5  Ethyl rac-3-((4-methylbenzyl)amino)butanoate (rac-22ac) ..................... 159 
77.2.23.6 --((4-methoxxybenzyl)ammino)butanooate (rac-222c) ............. 
7.2.24  General Operation Procedure: Synthesis of racemic N-benzyl amides
rac-80 (GOP14) ............................................................................................... 160 
7.2.24.1  N-Benzyl rac-3-(benzylamino)-4,4,4-trifluorobutanamide (rac-80e) ....... 161 
7.2.24.2 ayl)amino)pentanamide (rac-80b) ........................... 162 
77.2.24.3  N-Benzyl raac-3-(benzyyl)amino)heexanamide ((rac-80c) ..... 

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