Synthèse de c-glycosides et daminoacides glycosyles trifluoromethyles, C-glycosides synthesis and SYNTHESIS OF TRIFLUOROMETHYL GROUP CONTAINING GLYCOSIDES AND GLYCOPEPTIDES

De
Publié par

Sous la direction de Jacques Auge
Thèse soutenue le 06 avril 2011: Cergy Pontoise
L’objectif de nos travaux consiste en la préparation de C-glycosides et d’aminoacides glycosylés trifluorométhylés dans le but d'obtenir des structures biologiquement actives stabilisées. L'intérêt des C-glycosides est lié à leur stabilité autorisant une pharmacocinétique plus appropriée pour un usage thérapeutique. La 1ière partie de mon travail a été de créer une liaison C-C en position anomérique d'un sucre par différentes méthodes d’alkylation, d’alcynylation à l’indium et par la réaction de Réformatsky. Ensuite après avoir fonctionnalisé les C-glycosides synthétisés, une étude tournée vers la synthèse d’aminoacides C-glycosylés par le biais d’alkylations énantiosélectives a été réalisée. Ensuite nous avons étudié la synthèse d’aminoacides glycosylés stabilisés par l’introduction d’un groupement trifluorométhylé en une position stratégique. D’abord nous avons étudié la synthèse d’aminoacides N-glycosylés obtenus par la réaction entre un aminoacide trifluorométhylé et un sucre. Le groupe fluoré, en  de l’azote, diminue la basicité de l’amine et empêche sa protonation. Ainsi, l’hydrolyse du lien anomérique est très défavorisée. Plusieurs conditions réactionnelles ont été étudiées. Le milieu acide protonique a montré des résultats encourageant notamment entre le 2-déoxy-glucose et un dipeptide trifluorométhylé. Ensuite nous avons travaillé sur la synthèse de O-glycosides. 2 stratégies ont été développé à partir d’un sucre trifluorométhylé. D’abord l’éthérification de Williamson a été étudié entre un sucre trifluorométhylé et différents dérivés halogénés. Cette voie a donné des résultats satisfaisant avec des dérivés halogénés linéaires uniquements. Puis la réaction de Mitsunobu a été étudié entre un sucre trifluorométhylé et différents alcools. La réaction donne des résultats variés dépendant de l’alcool. Cette voie nous a aussi permis de synthétiser des aminoacides O-glycosylés trifluorométhylé en utilisant la sérine comme alcool.
-C-glycosides
-Trifluorométhyl glycosides
-Trifluoromethyl glycopeptides
The aim of our work consists in the preparation of C-glycosides and trifluorinated glycosylated aminoacids in order to obtain biogically active structures. The interest of such C-glycosides, is due to its stability. It allows a better pharmacokinetics to a therapeutic use. The first part of my work was to create a C-C bond at the anomeric position of a carbohydrate by different methods such as alkylation, alcynylation and Reformatsky reaction. Then, after functionalized these C-glycosides, a study on C-glycosylated aminoacids synthetized by an enantioselectiv alkylation way was made. The second part of my work was to synthesized stabilized glycoaminoacidsby the introduction of a trifluoromethylated group at a strategic position: at the anomeric position of the carbohydtare or at  position of the anomeric position of the carbohydtare. We first studied the synthesis of N-glycosides with a trifluoromethylated group at  position of the anomeric position of the carbohydtare. This strategy is based on the reaction of a protected sugar with a trifluoromethylated amine catalysed by an acid. Then we studied the synthesis of O-glycoaminoacids with a trifluoromethylated group at the anomeric position of the carbohydtare. Two strategies have been developed. The first one is the alkylation of Williamson. The second one is the reaction of Mitsunobu.
-C-glycosides
-Trifluoromethyl glycosides
-Trifluoromethyl glycopeptides
Source: http://www.theses.fr/2011CERG0509/document
Publié le : samedi 29 octobre 2011
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ECOLE DOCTORALE SCIENCES ET INGENIERIE
De l’Université de Cergy-Pontoise




THESE




Présentée pour obtenir le grade de Docteur de l’Université de Cergy-Pontoise
Spécialité : Chimie Organique




Synthèse de C-glycosides et d’aminoacides glycosylés
trifluorométhylés.





par
Adeline FLEURY




Laboratoire Synthèse Organique Sélective et Chimie bioOrganique (SOSCO)



Le 6 avril 2011



Devant le jury composé de

M. Jacques AUGÉ Directeur de thèse
M. Thierry BRIGAUD Directeur de thèse
M. Benoît CROUSSE Rapporteur
Mme Marie-Christine SCHERRMANN Rapporteur
Mme Sylvie BAY Examinatrice
Mme Evelyne CHELAIN Invitée
Mme Nadège LUBIN-GERMAIN Invitée















































A mes parents, A ma sœur, A mon chéri, avec tout mon amour
A mes grands-parents à jamais dans mon cœur

















a
a
RESUME DE LA THESE

L’objectif de nos travaux consiste en la préparation de C-glycosides et d’aminoacides
glycosylés trifluorométhylés dans le but d'obtenir des structures biologiquement actives
stabilisées.
L'intérêt des C-glycosides analogues carbonés des O-glycosides est lié à leur plus
grande stabilité autorisant une pharmacocinétique plus appropriée pour un usage
thérapeutique. La première partie de mon travail a été de créer une liaison C-C en position
anomérique d'un sucre par différentes méthodes : alkylation, alcynylation à l’indium et
réaction de Réformatsky. Ensuite après avoir fonctionnalisé les C-glycosides synthétisés, une
étude tournée vers la synthèse d’acides aminés C-glycosylés par le biais d’alkylations
énantiosélectives a été réalisée.
Dans une deuxième partie nous nous sommes intéressés à la synthèse d’aminoacides
glycosylés stabilisés par l’introduction d’un groupement trifluorométhylé en une position
stratégique. D’abord nous avons étudié la synthèse d’aminoacides N-glycosylés obtenus par la
réaction entre un aminoacide trifluorométhylé et un sucre. Le groupe fluoré, en de l’azote,
diminue la basicité de l’amine et empêche donc sa protonation. Par ce phénomène,
l’hydrolyse du lien anomérique est très défavorisée. Plusieurs conditions réactionnelles ont été
étudiées. Le milieu acide protique a montré des résultats encourageants notamment entre le 2-
déoxy-glucopyranose et un dipeptide trifluorométhylé. Ensuite nous avons travaillé sur la
synthèse de O-glycosides. Deux stratégies ont été développées à partir d’un sucre
trifluorométhylé. Dans un premier temps l’éthérification de Williamson a été étudiée entre un
sucre trifluorométhylé et différents dérivés halogénés. Cette voie a donné des résultats
satisfaisants avec des dérivés halogénés linéaires uniquement. Puis nous avons étudié la
réaction de Mitsunobu entre un sucre trifluorométhylé et différents alcools. La réaction,
substrat dépendante, donne des résultats variés dépendants de l’alcool utilisé. Cette voie nous
a permis de synthétiser des aminoacides O-glycosylés trifluorométhylés en utilisant la sérine
comme alcool.
Mots clés :
• Fluor
• Glycosylations
• Aminoacides trifluorométhylés




REMERCIEMENTS

Ce travail de thèse a été effectué au laboratoire de Synthèse Organique Sélective et
Chimie bioOrganique (SOSCO) à l’Université de Cergy-Pontoise.

Ma plus sincère gratitude s’adresse en premier lieu aux membres du jury qui ont
accepté d’évaluer mon travail de thèse.
Je remercie Mme Marie-Christine SCHERRMANN, Professeur à l’Université de
Paris-Sud et Monsieur Benoît CROUSSE, Directeur de Recherche à l’Université de Paris-
Sud, qui en tant que rapporteurs ont accepté de consacrer un temps précieux à l’étude de ce
manuscrit.
Je tiens également à remercier Madame Sylvie BAY, Docteur à l’Institut Pasteur, pour
m’avoir fait l’honneur d’examiner ce travail de thèse et de participer au jury.
Mes remerciements s’adressent également à M. Jacques AUGE, et à Mme Nadège
LUBIN-GERMAIN, Professeurs à l’Université de Cergy-Pontoise, qui en tant que directeur et
encadrante de thèse, m’ont suivie tout au long de ma première année. Leur confiance m’a
donné l’occasion d’avancer dans mon travail avec une autonomie agréable. Leurs nombreux
conseils scientifiques m’ont permis d’évoluer et de progresser dans mon travail.
Durant la deuxième partie de ma thèse, M. Thierry BRIGAUD, Professeur à
l’Université de Cergy-Pontoise, et Mme Evelyne CHELAIN, Maître de Conférences à
l’Université de Cergy-Pontoise, m’ont accompagnée en tant que directeur et encadrante de
thèse. Je ne saurais trouver les mots pour les remercier comme il se doit pour m’avoir aidée et
soutenue au quotidien durant cette dernière année et pour m’avoir accueillie aussi
chaleureusement au sein de leur équipe. Leur confiance et leurs encouragements m’ont permis
d’évoluer en acquérant de la rigueur et une meilleure organisation dans mon travail. Leur
détermination et leur enthousiasme au cours de ma dernière et particulièrement difficile année
de thèse m’ont permis de travailler dans d’agréables conditions en gardant toute ma
motivation. Leurs conseils et leur grande disponibilité à la fois d’un point de vue scientifique
et émotionnel m’ont été très utiles .
Je n’oublie pas de remercier M. Julien PYTKOWICZ, M. Grégory CHAUME et
surtout Mme Nathalie LENSEN pour leur bonne humeur, leur gentillesse mais aussi leur
amusant coup de gueule.

L’aide précieuse de Mme Gwenaëlle SIZUN-THOMÉ, Ingénieur de Recherche, a été
particulièrement appréciable pour l’analyse des résultats présentés dans ce manuscrit.
Mes remerciements s’adressent également aux autres membres du Laboratoire
lleSOSCO : Mme Anne-Marie PAPINI, Professeur, M Elisa PERONI, Maître de Conférences,
M. Jacques UZIEL, Maître de Conférences et Directeur du Département de Chimie ainsi que
Jocelyne GOUGEROT, notre secrétaire.
Bien évidemment je remercie tous les étudiants, thésards, ATER ou encore Post-Doc
qui font vivre cette unité au quotidien. J’ai une pensé toute particulière pour le Docteur
Charfedinne AYED avec qui une amitié a vu le jour.

Pour finir, tous mes plus grands remerciements s’adressent à ma famille, mes parents,
ma sœur, qui malgré mon caractère, ont toujours su trouver les mots justes pour me redonner
le sourire. Aujourd’hui c’est l’occasion pour moi de vous dire que vous êtes toute ma vie.
Bien sûr je n’oublie pas mon chéri, l’étoile de ma vie, qui m’a toujours soutenue dans ce
choix. Une pensée aussi pour ma petite Manon qui a trouvé sa place dans mon cœur et qui
nous réjouit chaque jour de ses éclats de rires.



LISTE D’ACRONYMES

Å Angström
AATs Antigènes associés aux tumeurs
ADDP Tributylphosphine et le 1,1’-(azodicarbonyl)dipipéridine
APTS Acide para-toluènesulfonique
AcOET Acétate d’éthyle
AIBN Azobis(isobutyronitrile)
Bn Benzyle
Boc tert-Butoxycarbonyle
BOP (benzotriazol-1-yloxy)-tris(diméthylamino)phosphoniumhexafluorophosphate
Cat. Catalytique
CCM Chromatographie sur couche mince
DEAD Azodicarboxylate de diéthyle
DIAD Azodicarboxylate de diisopropyle
DMA Diméthylamine
DMAP 4-Diméthylaminopyridine
DMF Diméthylformamide
DMSO Diméthylsulfoxyde
EDCI N-(3-dimethylaminopropyl)-N-éthylcarbodiimide
Eq. Equivalent
h Heure
HOBt 1-hydroxybenzotriazole
HMDS Hexaméthyldisilazane
HMPT Hexaméthylphosphoramide
HRMS Spectroscopie de masse haute résolution
IR Infra-Rouge
NMP N-méthyl-2-pyrrolidone
Nb Nombre
PPTS para-Toluènesulfonate de pyridinium
rd Rapport diastéréoisomérique
Rdt Rendement
RMN Résonnance Magnétique Nucléaire
SEP Sclérose en plaques


TBDMS tert-butyldiméthylsilyle
TBDPS tert-butyldiphénylsilyle
THF Tétrahydrofurane
TBAI Iodure de tétrabutylammonium
TMEDA N,N,N’,N’-Tétraméthyléthylènediamine
TMS Triméthylsilyle
TMSI Iodure de triméthylsilyle




























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