Synthèse et étude de C-glycosyl-b-amino acides et de leurs assemblages, Synthesis and study of C-glycosyl-b-amino acids and their assembly

De
Publié par

Sous la direction de Yves Chapleur, Claude Taillefumier
Thèse soutenue le 11 avril 2008: Nancy 1
Ce travail concerne la synthèse de courts glycopeptides pouvant adopter une structuration secondaire définie. Les chaînes b-peptidiques peuvent se structurer sur de courtes séquences oligomèriques. C’est pourquoi les b-peptides ont été choisis pour réaliser ce travail, de plus ils sont résistants aux peptidases et aux protéases. Nous nous sommes intéressés à la préparation de ce type d’oligomères artificiels modifiés en les liants à des unités sucres. Nous souhaitons étudier l’influence de la glycosylation de chaînes b-peptidiques, et déterminer si la structuration est conservée lorsque la chaîne est « décorée » par des résidus sucres. Dans ce contexte, nous avons présentés l’homo-oligomérisation de glyco-amino acide artificiel formant une nouvelle classe de carbopeptoïdes. Une analyse conformationnelle par modélisation moléculaire et par des techniques spectroscopiques (RMN, DC, IR) a été menée sur cette première classe d’oligomères. Un second aspect de notre travail à consisté à synthétiser des C-glycosyl-b3-amino acides et des O-glycosyl-b3-amino acides. Ces monomères sont, en effet, des unités centrales dans la formation de glycosyl-b-peptides. Finalement ; nous nous sommes intéressés à la synthèse d’une nouvelle classe d’analogues de glyco-b-amino acide appelée les Na-(C-glycosyl)-hydrazino acides.
-Glyco-amino acide
-bêta-peptide
The objective of this work was the design and synthesis of short glycopeptides that can fold into well defined and typical secondary structures. b-Peptides frameworks are capable of forming structurally well-defined and predictable structures on short sequences and were therefore chosen for our purpose. In addition, b-peptide backbones are resistant to peptidases and proteases. We were interested in preparing such artificial oligomers modified, like a vaste majority of proteins, by linkage to carbohydrates. The study of carbohydrate-functionalized b-peptides is expected to bring important information concerning the structural stability of such glycoconjugates. In this context, we have presented the homo-oligomerisation of the unnatural glyco-amino acid into a new class of carbopeptoïds. The conformational preference of this first class of oligomers has been assessed by spectroscopic techniques (NMR, IR, CD) and calculations. Another part of this work concerned the synthesis of C-glycosyl-b3-amino acids and O-glycosyl-b3-amino acids as building blocks in the construction of glyco-b-peptides. Finally, we were interested in the synthesis of a new class of glyco-b-amino acids analogues, which are called Na-(C-glycosyl)-hydrazino acids.
Source: http://www.theses.fr/2008NAN10023/document
Publié le : mercredi 26 octobre 2011
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FACULTE DES SCIENCES
U.F.R. S.T.M.P.
Ecole Doctorale S.E.S.A.M.E.S
DFD : Chimie et Physicochimie
Moléculaires et Théoriques





THESE


Présentée pour l’obtention du titre de


Docteur de l’Université Henri-Poincaré, Nancy 1
En Chimie et Physicochimie Moléculaires



Par Manuel Andreini


Synthèse et étude de C-glycosyl-β-amino acides
et de leurs assemblages


Soutenue publiquement le 11 Avril 2008


Membres du jury

Rapporteur : Dr. G. Guichard, Directeur de Recherche, Université de Strasbourg
Pr. V. Ferrières, Professeur, Université de Rennes
Examinateur : Pr. B. Jamart-Grégoire, Professeur, ENSIC-INPL, Nancy 1
Dr. Y. Chapleur, Directeur CNRS, Université H. Poincaré Nancy 1
(Directeur de thèse)
Pr. C. Taillefumier, Professeur, Université B. Pascal Clermont 2
(Co-directeur de thèse)

Groupe S.U.C.R.E.S. UMR 7565 Nancy Université-CNRS
BP 239, F-54506 Nancy-Vandoeuvre FACULTE DES SCIENCES
U.F.R. S.T.M.P.
Ecole Doctorale S.E.S.A.M.E.S
DFD : Chimie et Physicochimie
Moléculaires et Théoriques





THESE


Présentée pour l’obtention du titre de


Docteur de l’Université Henri-Poincaré, Nancy 1
En Chimie et Physicochimie Moléculaires



Par Manuel Andreini


Synthèse et étude de C-glycosyl-β-amino acides
et de leurs assemblages


Soutenue publiquement le 11 Avril 2008


Membres du jury

Rapporteur : Dr. G. Guichard, Directeur de Recherche, Université de Strasbourg
Pr. V. Ferrières, Professeur, Université de Rennes
Examinateur : Pr. B. Jamart-Grégoire, Professeur, ENSIC-INPL, Nancy 1
Dr. Y. Chapleur, Directeur CNRS, Université H. Poincaré Nancy 1
(Directeur de thèse)
Pr. C. Taillefumier, Professeur, Université B. Pascal Clermont 2
(Co-directeur de thèse)

Groupe S.U.C.R.E.S. UMR 7565 Nancy Université-CNRS
BP 239, F-54506 Nancy-Vandoeuvre

Ce présent travail a été réalisé au laboratoire SRSMC (Structure Réactivité de Systèmes
Moléculaire Complexes), UMR CNRS-UHP 7565, au sein du Groupe SUCRES, dirigé par
Monsieur le Directeur de Recherche Yves Chapleur.
Je voudrais tout d’abord remercier Monsieur le Directeur de Recherche Yves Chapleur,
pour la confiance qu’il m’a accordée en me recrutant au sein de son équipe. Je tiens à lui
exprimer ma reconnaissance pour ses conseils éclairés et sa disponibilité.
Je ne saurais assez remercier Monsieur le Professeur Claude Taillefumier, pour avoir
dirigé cette thèse : travailler à son contact fut extrêmement enrichissant et j’ai beaucoup
apprécié toute l’aide et les conseils qu’il m’a promulgués. Je lui suis également très
reconnaissant de m’avoir accordé, non seulement, sa confiance mais également une grande
autonomie ainsi que d’avoir été toujours disponible malgré la distance qui nous séparait et les
nouvelles responsabilités qui lui incombaient.
Je remercie sincérement Monsieur le Professeur Vincent Ferrières, de l’Ecole Nationale
de Chimie de Rennes et Monsieur le Docteur Gilles Guichard de l’Université Louis Pasteur de
Strasbourg, pour l’honneur qu’ils me font en acceptant de juger ces travaux et d’en être les
rapporteurs.
Je suis très honoré que Madame le Professeur Brigitte Jamart-Grégoire, de l’Ecole
Nationale Supérieure des Industries Chimiques de Nancy, ait accepté de participer au jury de
cette thèse et la remercie pour tout l’intérêt qu’elle a porté à ce travail.
Mes remerciements vont aussi à Stéphane Parrant pour son aide et son savoir faire dont il
m’a fait bénéficier en Dichroïsme Circulaire ainsi qu’à Alison Edwards pour l’analyse très
poussée effectuée sur nos résultats. Je remercie également M. le Professeur Vincent Thiery,
de l’Université de Clermont Ferrrand pour les travaux effectués sur la modélisation
moléculaire.
Je remercie tout le personnel du Groupe SUCRES que j’ai pu côtoyer pendant ces
quelques années : Françoise Chrétien, Jean-Pierre Joly, Brigitte Fernette, Michel Boisbrun,
Sandrine Adach, Claude Mathieu, Claire Habert. Je tiens à remercier plus particulièrement
Nadia Pellegrini et Sandrine Langle pour leurs conseils, leur bonne humeur quotidienne et
pour le temps qu’elles m’ont accordé. Merci également à Agnès Petitjean pour avoir réparé
toute la verrerie que j’ai pu casser et pour tous les bons gâteaux qu’elle a pu amener, tu es une
vraie mère pour nous.
Je tiens à remercier Gérald Enderlin et Marie-Hélène Alves pour tous les bons moments
passés au labo et pour être des amis toujours présents malgré la distance.
Je remercie tous les étudiants du Groupe SUCRES qui ont dû me supporter tout ce
temps : Olivier Jackowski et Issa Samb (mes partenaires de box), Stéphane Salamone (merci
de m’avoir bien fait rire et pour avoir été un partenaire de natation pas trop mauvais), Gildas
Balou, Christine Vala, Alexandre Novoa. Merci à tous d’avoir participé à votre manière à la
réussite de ces travaux de recherches.
Et enfin je remercie ma femme Marion, pour m’avoir supporté pendant ces longs
moments de tension que représentent une thèse et pour toute la biblio qu’elle a dû taper. Merci
à Roméo, mon fils, d’avoir fait de l’année 2007 une année riche en émotions. Je remercie
toute ma famille, en particulier mes parents pour m’avoir encouragé et pour avoir cru en moi
dans tout ce que j’entreprenais, mes sœurs Julie et Ornella (et leurs moitiés Gérald et Mag),
mes beaux parents Nicole et Michel ainsi que ma belle sœur Sophie. Merci à tous pour votre
soutien.

Abréviations



ADDP : (azodicarbonyl)dipipéridine/triméthylphosphine
APTS : acide para-toluènesulfonique
Boc : tert-butyloxycarbonyle
Boc O : dicarbonate tert-butyloxycarbonyle 2
BOP : hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(diméthylamino)-phosphonium
Cbz : benzyloxycarbonyle
CCM : chromatographie sur couche mince
DIBALH : hydrure de diisobutylaluminium
DBU : 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec7-ène
DC : dichroïsme circulaire
DCC : dicyclohexylcarbodiimide
DCM : dichlorométhane
DIEA : diisopropyléthylamine
DMF : N,N-dimethylformamide
DMAP : 4-(diméthylamino)pyridine
DMSO : diméthylsulfoxyde
DPPA : azide de diphénylphosphoryle
DTBAD : di-tert-butyl-azadicarboxylate
EDCI : 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide
Fmoc : 9-fluorènylméthylèneoxycarbonyle
HATU : hexafluorophosphate de O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium
HBTU : hexafluorophosphate de O-(benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium
HOBt : benzotriazole
ICF : isobutylchloroformiate
MOM : méthoxyméthyl éther
MW : micro-ondes
PMBA: para-méthoxybenzylamine
Py-BOP : hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yl-oxy-tripyrrolidinophosphonium
TBAF : fluorure de tétrabutylammonium
TEMPO : oxyde de 2,2,6,6-tétraméthylpipéridine
TFA : acide trifluoracétique
THF : tétrahydrofurane
TMS : triméthylsilyl
TMSOTf : triflate de triméthylsilane

TABLE DES MATIERES


Introduction Générale 1

Rappels bibliographiques
Introduction 3
I. Les β-amino acides 4
I. 1. Généralités 4
I. 2. β-amino acides et composés naturels 4
I. 3. β-amino acides et peptides artificiels 6
I. 3. 1) Propriétés des β-peptides 7
I. 3. 2) Applications biologiques 11
I. 4. Synthèse des β-amino acides 16
3I. 4. 1) Les β -amino acides 18
2I. 4. 2) Les β -amino acides 20
II. Les glyco-amino acides (GAAs) 23
II. 1. Généralités 23
II. 2. Composés naturels 23
II. 3. Applications 25
II. 3. 1) Motifs structurants au sein de séquences peptidiques 25
II. 3. 2) Mimes d’oligosaccharides 37
II. 3. 3) Mimes de structures secondaires 41
II. 3. 4) Mimes de cyclodextrines 47
III. Les glycosyl-β-amino acides 51
III. 1. Applications 51
III. 1. 1) Activités biologiques 51
III. 1. 2) Précurseurs dans la synthèse de molécules plus complexes 54
III. 1. 3) Etude de l’influence de la glycosylation 54
III. 2. Synthèse des glycosyl-β-amino acides 59
III. 2. 1) En position autre que la position anomèrique 59
III. 2. 2) En position anomèrique 62
III. 3. Conclusion 71
Les glycosyl-β-peptides anomères
Introduction 73
I. Les glycosyl-amino acides anomères 73
I. 1. Synthèse des glycosyl-α-amino acides anomères 74
I. 2. Synthèse des glycosyl-β-amino acides anomères 77
II. Synthèse des glycosyl-ββ-amino acides anomères 79 ββ
II. 1. Préparation du glycosyl-β-amino acide 79
II. 1. 1) Formation du glycosyl-β-amino ester 79
II. 1. 2) Protection de l’amine et préparation de dipeptides 82
II. 1. 3) Saponification 83
II. 2. Oligomérisation 83
II. 2. 1) Formation des dimères 83
II. 2. 2) Formation du tétramère et de l’hexamère 85
II. 3. Glycosyl-ββ-peptides cycliques 86 ββ
III. Etude de la structuration potentielle 88
III. 1. Etude conformationnelle par RMN 90
III. 1. 1) Etude des nOes 91
III. 1. 2) Titration au DMSO 92
III. 2. Dichroïsme circulaire 95
III. 2. 1) Dans l’acétonitrile 98
III. 2. 2) Dans le TFE 99
III. 2. 3) Conclusion 101
III. 3. Infrarouge en solution 101
III. 4. Modélisation moléculaire 103
III. 4. 1) Représentation des dix conformations d’énergie minimale classées
dans l’ordre du temps de la dynamique 104
III. 4. 2) Analyse des structures 107
III. 4. 3) Superposition des dix conformations d’énergie minimale 110
III. 4. 4) Reconstruction d’hélices typiques des β-peptides 111
III. 4. 5) Conclusion de la dynamique moléculaire de l’hexamère 113
III. 5. Conclusion 114

Les glycosyl-β-amino acides
Introduction 115
I. Les C-glycosyl-β-amino acides 116
I. 1. Addition 1,4 de benzylamine et autres dérivés 117
I. 1. 1) Addition de benzylamine 117
I. 1. 2) Addition 1,4 d’autres nucléophiles azotés 121
I. 2. Addition 1,4 d’amidures 125
I. 2. 1) A partir de C-allylglycosides 127
I. 2. 2) A partir de lactol 129
I. 2. 3) A partir de lactone 131
I. 2. 4) Addition d’amidures 134
I. 2. 5) Conclusion 135
I. 3. Enaminoesters 136
I. 3. 1) Formation des β-cétoesters 137
I. 3. 2) Formation des énaminoesters 138
I. 3. 3) Conclusion 140
I. 4. Réarrangement d’Overman 140
I. 4. 1) Synthèse du O-trichloroacétimidate 142
I. 4. 2) Réarrangement d’Overman 142
I. 4. 3) Formation du C-glycosyl-β-amino acide 145
I. 4. 4) Conclusion 147
II. Les O-glycosyl-β-amino acides 148
II. 1. Synthèse du monomère O-glycosyl-β-amino acide 148
II. 1. 1) Synthèse de l’alcool β-amino acide 217 148
II. 1. 2) Formation du O-glycosyl-β-amino acide 221 149
II. 2. Synthèse des dimères 150
II. 2. 1) Prolongement du coté N-terminal 150
II. 2. 2) Prolongement du coté C-terminal 151
II. 3. Conclusion 151

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