Synthèse, étude physico-chimique et préformulation d'un dérivé pyrido[3,2g]quinoléine triméthyle, Physico-chemical study and preformulation of a substituted pyridoquinoline

Djamila Abbas

Description

Sous la direction de Philippe Piccerelle
Thèse soutenue le 10 décembre 2010: Aix Marseille 2
La résistance multi-drogue (MDR) est un facteur majeur de l'échec partiel de nombreuses chimiothérapies anticancéreuses, antiparasitaires ou antibactériennes. Dans le but d’inhiber ce phénomène, de nouvelles molécules au pouvoir reversant ont été découvertes. Ainsi une série de molécules, basée sur un squelette pyrido[3,2-g]quinoléine, portant différentes chaînes alkylamines et diversement substituées sur le motif hétérocyclique, a été synthétisée et montré in vitro une activité reversante de la résistance multiple aux médicaments. Afin de démontré le processus suivi par une molécule biologiquement active de sa synthèse à sa mise en forme galénique, le 4,6-Bis[2’(diéthylamino)éthoxy]2,8,10-triméthylpyrido[3,2-g]quinoléine (BG 637) a été choisi. Nous avons procédé dans un premier temps à la caractérisation physicochimique du BG 637 par des techniques telles que l’analyse calorimétrique différentielle (DSC), la spectroscopie UV-VIS, la spectrométrie de masse (CG/SM) couplée à la chromatographie de gaz, la spectroscopie Infra Rouge à Transformée de Fourrier (IRTF), la résonance magnétique nucléaire (RMN), la diffraction aux rayons X et la cristallographie. Des études stabilité ont également été menées sous différentes conditions de stockage. Des études d’interactions entre différents excipients et le BG 637 ont été réalisées et analysées par DSC, IRTF et UV. Les résultats ont montré que le BG 637 est un composé stable et compatible avec les excipients choisis. Enfin, la mise en forme galénique orale, le comprimé, a été réalisée.
-Pyrido[32-g]quinoléine
-Etude physicochimique
-UV DSC IRTF CG/SM RMN
-Stabilité
-Etude d'interactions
-Excipients
-Comprimé
Multi-drug resistance represent a major problem for chemotherapy unsuccessful in oncology, parasitoly and bacteriology. The new molecules which reverse this phenomenon were discovered.The pyrido[3,2-g]quinolines family which are substituted by various alkylamine side chains and various substituents on the heterocyclic moiety was prepared and the in vitro activity against the multi-drug resistance was showed.With the aim to show the processes of the new biological compound from his synthesis to the galenic form, the 4,6-Bis[2’(diéthylamino)éthoxy]2,8,10-triméthylpyrido[3,2-g]quinoline (BG 637) was chosen. To characterize BG 637, techniques such as Differentiel Scanning Calorimetry (DSC), Fourier Transform Infrared spectrometry (FT-IR), Ultra Violet spectrometry (UV), Mass spectrometry (GC/MS) coupled with Gas Chromatography, Nuclear Magnetic Resonance (NMR) and X-Ray Powder Diffraction (XRPD) were used. Several of them were also used to show the stability of the drug during various storage conditions.DSC supported by FT-IR and UV were used as the screening techniques for assessing the compatibility of BG 637 with several commonly used pharmaceutical excipients. These results showed that BG 637 is a very stable compound and compatible with several pharmaceutical excipients. Finally, the appropriate formulation for direct compression was determined.
Source: http://www.theses.fr/2010AIX22962/document

Sujets

• Stabilité
• Comprimé

Informations

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Extrait

THESE DE DOCTORAT


Spécialité: SCIENCES CHIMIQUES




SYNTHES, ETUDE PHYSICO-CHIMIQUE
ET PREFORMULATION D’UN DERIVE
PYRIDO[3,2g]QUINOLEINE TRIMETHYLE

Thèse de Djamila ABBAS
Présentée et soutenue publiquement le 10 décembre 2010
DEA: Synthèse et Modélisation de Molécules Bioactives (SM2B)

Pr. J.P. Reynier Président
Pr. P. Piccerelle Directeur de thèse
Pr. B. Bataille Rapporteur
Dr. X. Fernandez Rapporteur
Dr. J. Kaloustian Examinateur
Dr. A. Nicolay Examinateur
Au Nom de Dieu Miséricordieux
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Remerciements




Monsieur le Professeur Jean-Pierre REYNIER
C’est avec une immense reconnaissance, et avec tous mes remerciements pour m’avoir accueilli
au sein de votre équipe et avoir mis à ma disposition tout le nécessaire pour réaliser mon travail.
C’est un grand honneur pour moi de vous avoir en tant que Président de mon jury. Merci pour tout
ce que vous avez fait.

Monsieur le Professeur Philippe PICCERELLE
Quoique je dise, les mots ne seront jamais à la portée de ce que je ressens.

Monsieur le Professeur Bernard BATAILLE de l’université de Montpellier
Merci d’avoir bien voulu être l’un des rapporteurs et membre de mon jury. Soyez assuré de ma
reconnaissance pour le temps que vous avez consacré à ce mémoire, malgré vos responsabilités.

Monsieur le Docteur Xavier FERNANDEZ de l’université de Nice Sophia Antipolis
Merci d’avoir trouvé le temps de lire et de corriger mon travail de thèse et cela malgré votre
emploi du temps chargé. Je vous remercie d’avoir bien voulu être l’un des mes rapporteurs et
membre du jury.

Monsieur le Docteur Alain NICOLAY
Ton aide, tes conseils, ta gentillesse m’ont été précieux. Je n’ai qu’un mot Merci. Merci d’avoir
été là, d’avoir su résoudre les problèmes, et d’avoir été toi.

Monsieur le Docteur Jacques KALOUSTIAN
Vous avoir consulté pour me conseiller m’a permis de connaître une personne gentille,
attentionnée, sachant être à l’écoute quand j’en avais besoin. Je vous remercie pour votre aide, vos
conseils et votre totale implication dans mon travail. Encore une fois Merci.
A mes parents, ma sœur et mes frères
Que vous dire si ce n’est un grand Merci !
Merci d’avoir supporté ces longues absences et ces brèves vacances.
Merci à maman Et papa d’avoir toujours veillé à mon confort. Je sais que vous vous
êtes fait beaucoup de souci et n’y a pas de mots assez forts pour vous exprimer tout
mon amour.
Je n’oublie pas mes deux frères et ma sœur pour leur amour. Quand Le courage
venait à me manquer, le simple fait de penser à vous trois me remettait du baume au
coeur.
Et mes trois petits amours Asma, Ayoub et Keltoum que je n’ai pas vu grandir, mille
et un bisous.

A,
Geneviève, Marie-Christine, Daniel, Natacha et Marc, Véro, Jacques-Jacques, Domi,
merci de votre soutien moral, encouragements et interdiction d’abandonner la partie
au fil des années, de vos invitations à dîner, vos coups de téléphone et autre…Votre
amitié est de loin la plus précieuse et j’espère que nous partagerons beaucoup d’autres
beaux moments.
et tous mes amis, qui je suis sûre se reconnaîtront sans que j’aie à les citer tous (il
faudrait plusieurs pages pour ça), merci pour votre soutien, votre amitié, vos
encouragements....

A,
Sosso, Lulu, Patou, Claudette et tout le reste de la famille, merci pour votre
affection, vos soins, votre soutien, vous êtes pour moi ma deuxième famille.






AU LABORATOIRE DE PHARMACIE GALENIQUE
A Mme Mireille Leclère qui m’a toujours aidé avec gentillesse et a été témoin de bien des étapes
de mon doctorat.
A Caro grâce à ton aide, la galénique fut une partie de plaisir. Ta gentillesse, ta disponibilité et ton
amitié m’ont été précieuses tes explications m’ont éclairées et je suis très heureuse de te compter
parmi mes amis.

Et à tous les membres du laboratoire de galénique Mme Véronique Andrieu, Mme Marie-Pierre
Savelli et tous ceux qui m’ont aidés et qui ne sont pas cités.


AU LABORATOIRE DE CHIMIE ANALYTIQUE
Je remercie M. J. Kaloustian d'avoir pris soin de m'expliquer les mystères de la DSC et d'avoir pu
réparer les erreurs des autres. J’ai découverts un homme avec un grand cœur et j'espère que l'on
restera en contact malgré votre départ à la retraite et la fin de mon cycle universitaire, enfin!

Je n'oublie pas M. Alain Nicolay, sans lui l'analyse l'IRTF n'aurait pu se faire. Je te remercie pour
ton soutient, ton implication dans mon travail et tu sais de quoi je parle, je n'ai pas les mots et je
regrette ton absence le jour de ma soutenance. Je te remercie pour tout ce que tu as fait.


AU LABORATOIRE DE CHIMIE ORGANIQUE
Merci à Monsieur le Professeur Jacques BARBE et en particulier à Mme Galante, M. Brouant,
pour leur soutien et amitié. Je suis contente que vous ayez pu y assister enfin!


A Mme Muriel Costanzo,
Je vous remercie infiniment de vous être rendue disponible pour moi dans tous les moments si
difficiles au cours de mon Doctorat. Vous avez su gérer au mieux toutes les contraintes adminis-
tratives et pas des moindres. Encore un grand Merci.



Sommaire


Introduction générale Page 1
Chapitre I: la résistance multiple aux médicaments: Aspects
biologiques page 7
I. Introduction page 8
II. Structure des protéines de transport page 9
II.1. La Pgp170 page 9
II.2. La MRP1 page 10
III. Les substrats de la MDR page 11
III.1. Les molécules soumises à la MDR ou substrats page 11
III.2. Les modulateurs ou chimiosensibiliseurs page 11
IV. Pgp et MRP1: Mécanismes d'action page 11
IV.1. Pgp: transporteur spécifique ATP-dépendant page 12
IV.2. Pgp: une pompe à efflux sélective ATP-dépendante page 12
IV.2.1.Le modèle des pores aqueux page 12
IV.2.2. le de la répartition altérée page 13
IV.2.3. autre hypothèse page 13
IV.3. Sites actifs page 13
V. Pgp et MRP1: leurs fonctions physiologiques page 14
VI. MDR et cancer page 17
VII. Réversion de la MDR page 18
VII.1. Contrôle pharmacologique des protéines de transport page 18
VII.1.1. Chimiothérapie à haute dose page 18
VII.1.2. Utilisation d'anticancéreux non-substrats de la Pgp page 18
VII.1.3. Blocage de l'efflux page 19
VIII. MDR et paludisme page 23
VIII.1. Introduction page 23
VIII.2. chloroquinorésistance et protéines de transport page 23
VIII.3. Réversion de la chloroquinorésistance page 24
IX. MDR et bactéries page 25
IX.1. Introduction page 25
IX.2. Notions sur les bactéries page 25
IX.3. Notions sur les antibiotiques page 26
IX.4. Antibiotiques et résistance page 26
IX.4.1. Mécanismes de résistance page 27
IX.4.2. Accumulation de mécanismes acquis de résistance: page 28
la multi-résistance
IX.5. Protéines de transport et bactéries page 28
IX.5.1. Les transporteurs secondaires page 28
IX.5.2. Les transporteurs ABC page 30
IX.6. Mécanismes d'action page 30
X. Conclusion page 31


Chapitre II: Synthèse chimique du BG 637 page 32
Choix du composé à étudier page 33
Chimie page 34
I. Historique des pyridoquinolèines page 35
II. Synthèse des pyridoquinolèines page 37
II.1. Première étape: condensation page 37
II.2. Deuxième étape: cyclisation page 38
II.3. Préparation des pyrido[3,2-g]quinolèine-4,6-dithiones page 38
II.4. Préparation d'éther de la 2,8,10-triméthylpyrido[3,2-g] page 38
quinolèine-4,6-dione
II.5. Préparation des 2,8,10-triméthylpyrido[3,2-g]quinolèines page 39
II.6. Préparation des 4,6-dialkyaminoalkylamino-2,8,10-triméthlpyrido page 39
[3,2-g]quinolèine
Partie expérimental: modes opératoires page 41
Schéma général de synthèse page 50
III. Conclusion