Synthesis and reactivity tuning of novel dinuclear Pt(II)-complexes with potential cytostatic activity [Elektronische Ressource] / vorgelegt von Hakan Ertürk

De
Synthesis and reactivity tuning of novel dinuclear Pt(II)complexes with potential cytostatic activity Synthese und Reaktivitätssteuerung von neuartigen dinuklearen Pt(II)Komplexen mit potenziell zytostatischer Aktivität Der Naturwissenschaftlichen Fakultät der FriedrichAlexanderUniversität ErlangenNürnberg zur Erlangung des Doktorgrades vorgelegt von Hakan Ertürk aus Forchheim Als Dissertation genehmigt von der naturwissenschaftlichen Fakultät der FriedrichAlexanderUniversität ErlangenNürnberg. Tag der mündlichen Prüfung: 30.04.2009 Vorsitzender der Promotionskomission: Prof. Dr. E. Bänsch Erstberichterstatter: Prof. Dr. Dr h.c. mult. Rudi van Eldik Zweitberichterstatter: Prof. Dr. Nicolai Burzlaff „Die zur Wahrheit wandern, wandern allein“ Christian Morgenstern Die vorliegende Arbeit entstand in der Zeit von Oktober 2003 bis März 2008 am Department Chemie und Pharmazie der FriedrichAlexanderUniversität ErlangenNürnberg. An dieser Stelle möchte ich mich bei meinem Doktorvater Prof. Dr. Dr h.c. mult. Rudi van Eldik für die Vergabe dieses Themas, seine allseits präsente Hilfsbereitschaft, und für die Möglichkeit einer weitgehend selbsständigen Gestaltung des Themas, herzlich bedanken.
Publié le : jeudi 1 janvier 2009
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Synthesis and reactivity tuning of novel dinuclear Pt(II)
complexes with potential cytostatic activity

Synthese und Reaktivitätssteuerung von neuartigen
dinuklearen Pt(II)Komplexen mit potenziell zytostatischer
Aktivität
Der Naturwissenschaftlichen Fakultät der FriedrichAlexanderUniversität
ErlangenNürnberg zur Erlangung des Doktorgrades
vorgelegt von
Hakan Ertürk
aus Forchheim
Als Dissertation genehmigt von der naturwissenschaftlichen Fakultät der
FriedrichAlexanderUniversität ErlangenNürnberg.














Tag der mündlichen Prüfung: 30.04.2009
Vorsitzender der Promotionskomission: Prof. Dr. E. Bänsch
Erstberichterstatter: Prof. Dr. Dr h.c. mult. Rudi van
Eldik
Zweitberichterstatter: Prof. Dr. Nicolai Burzlaff






„Die zur Wahrheit wandern, wandern allein“
Christian Morgenstern











Die vorliegende Arbeit entstand in der Zeit von Oktober 2003 bis März 2008 am
Department Chemie und Pharmazie der FriedrichAlexanderUniversität Erlangen
Nürnberg.
An dieser Stelle möchte ich mich bei meinem Doktorvater Prof. Dr. Dr h.c. mult.
Rudi van Eldik für die Vergabe dieses Themas, seine allseits präsente
Hilfsbereitschaft, und für die Möglichkeit einer weitgehend selbsständigen
Gestaltung des Themas, herzlich bedanken.
Im Laufe der Arbeit an diesem Thema, aber auch durch das Mitwirken an der
Zaubervolesung habe ich viele schöne Jahre in diesem Arbeitskreis verbracht. Das
lag natürlich auch wesentlich an den Mitgliedern des Arbeitskreises, von denen
ich einige hervorheben möchte. Mein Dank geht an Carlos DückerBenfer, Natalya
HessenauerIlicheva, Peter Illner, Ivana IvanovićBurmazović, Joachim Maigut,
Ralph Puchta, Andreas Hofmann, Ursula Niegratschka und Alexander Theodoridis.
Die Beziehung zu einigen Kollegen bereits aus meiner Studienzeit hat sich zu
meinem Glück zu Freundschaften entwickelt. Ich hoffe, ich werde den Kontakt zu
Ariane Brausam, Hans Hanauer, David Sarauli, Wolfgang Schiessl, Christian
Schickaneder, Nadine Summa und Patrick Witte niemals verlieren.
Cengiz Altuntas („lieber Zentis“), Serdal Altuntas („dobre vece“), Emil Horoz und
Kalender Karabag („et“), über euch müsste ich ein eigenes Kapitel schreiben,
aber mir fehlen die Worte.
Zu guter Letzt möchte ich hier meine Familie erwähnen. Sie ist eine typische
verrückte türkische Familie und ich bin sehr stolz, Mitglied dieser Familie zu sein.
Mein Dank geht an meine Eltern Mustafa Kemal und Fatma Ertürk, meine Brüder
Ahmet und Hüseyin, meine Schwester Hatice, meine Schwägerin Rukiye und
meine Nichten Sibel und Seda.


Publications and Conference Contributions
Publications
1. Hakan Ertürk, Andreas Hofmann, Ralph Puchta and Rudi van Eldik, Influence
of the bridging ligand on the substitution behaviour of dinuclear Pt(II)
complexes. An experimental and theoretical approach, Dalton Trans.,
2007, 2295.
2. Hakan Ertürk, Joachim Maigut, Ralph Puchta and Rudi van Eldik,
Substitution behaviour of aminebridged dinuclear Pt(II) complexes with
biorelevant nucleophiles, Dalton Trans., 2008, 2759.
3. Hakan Ertürk, Ralph Puchta and Rudi van Eldik, Synthesis, characterization,
thermodynamic and kinetic properties of a new series of dinuclear Pt(II)
complexes, Eur.J.Inorg.Chem, 2008, accepted for publication.

Conference Contributions (Poster)
07.01 – 09.01.2004 Inorganic Reaction Mechanism Group Meeting,
Athens, Greece.
04.01 – 06.01.2006 Inorganic Reaction Mechanism Group Meeting,
Krakov, Poland.
04.10 – 07.10.2006 Internationales Symposium des Sonderforschungs
bereichs “Redox active metal complexes – control
of reactivity via molecular architecture“, Erlangen,
Germany.


6
Abbreviations
cisplatin [cisPt(NH ) Cl ] 3 2 2
carboplatin [Pt(NH ) (O,Ocyclobutane1,1dicarboxylate)] 3 2
oxaliplatin [Pt(1,2transR,Rdiaminoyhexane)(O,Ooxalato)]
4+BBR3464 [{transPtCl(NH ) } {KtransPt(NH ) (NH (CH ) NH ) }] 3 2 2 3 2 2 2 6 2 2
Pen [Pt (N,N,N´,N´tetrakis(2pyridylmethyl)1,5pentanediamine) 2
Cl ](ClO )2 4 2
Hex [Pt (N,N,N´,N´tetrakis(2pyridylmethyl)1,5hexanediamnine) 2
Cl ](ClO ) 2 4 2
Hep [Pt (N,N,N´,N´tetrakis(2pyridylmethyl)1,7heptanediamine) 2
Cl ](ClO ) 2 4 2
Dec [Pt (N,N,N´,N´tetrakis(2pyridylmethyl)1,10decanediamine) 2
Cl ](ClO ) 2 4 2
DecTU [Pt (N,N,N´,N´tetrakis(2pyridylmethyl)1,10decanediamine) 2
(Cl)(TU)](ClO ) 4 3
TU Thiourea
LMet Lmethionine
2/ 5’GMP guanosine5’monophosphate
Dach 1,2transR,Rdiaminoyhexane
4diyne Bis[((1R,2R)(−)1,2diaminocyclohexan)chloro platin(II)](K1,4
di(3pyridyl)buta1,3diyne)
8ane Bis[((1R,2R)(−)1,2diaminocyclohexane)chloroplatinum(II)](K
1,8octanediamine)
10ane Bis[((1R,2R)(−)1,2diaminocyclohexane)chloroplatinum(II)](K
1,10decanedi amine)
7
Table of Contents
1. INTRODUCTION.....................................................................10
2. INFLUENCE OF THE BRIDGING LIGAND ON THE SUBSTITUTION BEHAVIOUR OF DINUCLEAR
PT(II) COMPLEXES. AN EXPERIMENTAL AND THEORETICAL APPROACH....................17
2.1 GENERAL REMARK .........................................................................18
2.2 INTRODUCTION ............................................................................18
2.3 EXPERIMENTAL SECTION ...................................................................20
2.3.1 Synthesis of the Ligands...............................................................20
232.3.2 Synthesis of the complexes .........................................................21
2.3.3 Preparation of complex solutions....................................................23
2.3.4 Instrumentation and measurement..................................................23
2.3.5 Quantum chemical calculations......................................................24
2.4 RESULTS AND DISCUSSION .................................................................24
2.4.1 DFT calculations........................................................................24
2.4.2 pK determinations of the diaqua complexes ......................................28 a
2.4.3 Kinetic Measurements .................................................................30
2.4.4 Temperature Dependence ............................................................34
2.5 CONCLUSIONS .............................................................................38
3. SUBSTITUTION BEHAVIOUR OF AMINE-BRIDGED DINUCLEAR PT(II) COMPLEXES WITH
BIO-RELEVANT NUCLEOPHILES ...........................................................39
3.1 GENERAL REMARK .........................................................................40
3.2 INTRODUCTION ............................................................................40
3.3 EXPERIMENTAL SECTION ...................................................................43
3.3.1 Chemicals................................................................................43
3.3.2 Preparation of complex solutions....................................................43
3.3.3 Instrumentation and measurement..................................................44
3.3.4 Kinetic NMR Measurements ...........................................................44
3.3.5 Quantum chemical calculations......................................................45
3.4 RESULTS AND DISCUSSION .................................................................45
3.4.1 Reactions of pen, hep and dec at pH = 2 ...........................................46
8
3.4.2 Reactions of pen, hep and dec at pH = 7.4 ........................................ 51
3.4.3 Temperature Dependence............................................................ 58
3.4.4 Determination of reaction products................................................. 62
3.5 CONCLUSIONS .............................................................................65
4. SYNTHESIS, CHARACTERIZATION, THERMODYNAMIC AND KINETIC PROPERTIES OF A NEW
SERIES OF DINUCLEAR PT(II) COMPLEXES................................................ 67
4.1 GENERAL REMARK .........................................................................68
4.2 INTRODUCTION ............................................................................68
4.3 EXPERIMENTAL SECTION ...................................................................70
4.3.1 Chemicals ............................................................................... 70
4.3.2 Instrumentation and measurement ................................................. 72
4.3.3 Quantum chemical calculations ..................................................... 74
4.4 RESULTS AND DISCUSSION .................................................................74
4.4.1 Synthesis of the complexes........................................................... 74
4.4.2 pK determinations for the diaqua complexes..................................... 76 a
4.4.3 Kinetic Measurements................................................................. 81
4.4.4 Temperature Dependence............................................................ 87
4.5 CONCLUSIONS .............................................................................91
5. SUMMARY ......................................................................... 93
6. ZUSAMMENFASSUNG ............................................................... 99
7. REFERENCES......................................................................108
LEBENSLAUF...........................................................................111
9 Chapter 1
1. Introduction
It started almost 40 years ago. When the group of Rosenberg found out that a
simple platinum complex Cisplatin is able to inhibit bacterial growth, a story of
1success began that until now did not loose its momentum. The mentioned
platinum complex has been established as one of the most successful anticancer
drugs and inspired scientists to numerous studies in the field of cancer therapy
2, 3with platinum complexes. Thousands of studies were undertaken in order to
understand the mechanism of action of cisplatin in organisms or to modify
cisplatin in such a way that it can treat cancer in a more effective way. This
particular study summarizes also of data that were published with the intention
to contribute to the development of platinum antitumour complexes with
improved cytostatic activity. But before the results of this study can be discussed
in detail, it is worthwhile to elaborate on the motivation for this work and to
clarify the fundamental aspects of this study. Cytostatic activity, for instance
describes the ability to inhibit cell division and is therefore an important
requirement for a substance to act as an anticancer drug.
Cancer is a generic term for a group of diseases that are characterized by an
uncontrolled growth of the body`s own cells. The cells can grow beyond their
usual boundaries and invade the surrounding tissues. Malignant tumours are able
to enter the bloodstream and form secondary tumours that reside elsewhere from
the primary tumour. If the spread is not controlled, it can finally result in death.
Cancer is caused by external factors like radiation, chemicals (e.g. asbestos,
tobacco), virus and bacteria, but also internal factors like inherited mutations
and hormones. The frequency of cancer rises dramatically with age, most likely
due to risk accumulation over the life course combined with the tendency for
cellular repair mechanisms to be less effective as a person grows older.
The treatment of cancer is aimed at curing, prolonging life and improving quality
of life of patients with cancer. Some of the most common cancer types such as
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