The influence of the Val66Met BDNF and ApoE4 polymorphism on hemispheric and lateral ventricular volumes of young, healthy adults [Elektronische Ressource] / Christos Sidiropoulos. Betreuer: Johannes Kornhuber

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Aus der Psychiatrischen und Psychotherapeutischen Klinik der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Direktor: Prof. Dr. med. Johannes Kornhuber Titel Der Einfluß von dem Val66Met BDNF und ApoE4 Polymorphismus auf die hemisphärischen und lateralventrikulären Volumina von jungen, gesunden Probanden Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg vorgelegt von Christos Sidiropoulos Aus Thessaloniki, Griechenland From the Department of Psychiatry and Psychotherapy Friedrich-Alexander University of Erlangen-Nuremberg Chair: Prof. Dr. Johannes Kornhuber The influence of the Val66Met BDNF and ApoE4 polymorphism on hemispheric and lateral ventricular volumes of young, healthy adults Doctoral Thesis for obtaining the doctor of medicine title Medical Faculty Friedrich Alexander University Erlangen-Nuremberg Written by Christos Sidiropoulos From Thessaloniki, Greece Erlangen 2011 Gedruckt mit Erlaubnis der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Dekan: Prof. Dr. J. Schüttler Referent: Prof. Dr. J. Kornhuber Korreferent: Prof. Dr. M. Weih Tag der mündlichen Prüfung: 29. Juni 2011 Table of Contents 1. Zusammenfassung..................................................................................
Publié le : samedi 1 janvier 2011
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Aus der Psychiatrischen und Psychotherapeutischen Klinik

der

Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Direktor: Prof. Dr. med. Johannes Kornhuber



Titel



Der Einfluß von dem Val66Met BDNF und ApoE4 Polymorphismus

auf die hemisphärischen und lateralventrikulären Volumina von

jungen, gesunden Probanden










Inaugural-Dissertation
zur Erlangung der Doktorwürde
der Medizinischen Fakultät
der
Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
vorgelegt von
Christos Sidiropoulos
Aus Thessaloniki, Griechenland


From the Department of Psychiatry and Psychotherapy
Friedrich-Alexander University of Erlangen-Nuremberg
Chair: Prof. Dr. Johannes Kornhuber


The influence of the Val66Met BDNF and ApoE4 polymorphism
on hemispheric and lateral ventricular volumes
of young, healthy adults


Doctoral Thesis for obtaining the doctor of medicine title
Medical Faculty
Friedrich Alexander University Erlangen-Nuremberg



Written by Christos Sidiropoulos
From Thessaloniki, Greece





Erlangen 2011




Gedruckt mit Erlaubnis der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-
Nürnberg

Dekan: Prof. Dr. J. Schüttler

Referent: Prof. Dr. J. Kornhuber

Korreferent: Prof. Dr. M. Weih

Tag der mündlichen Prüfung: 29. Juni 2011

Table of Contents
1. Zusammenfassung....................................................................................................................... 1
1.1 Hintergrund und Ziele ........... 1
1.2 Probanden und Methoden ..................................................................................................... 2
1.3 Ergebnisse und Beobachtungen ............................ 2
1.4 Praktische Schlussfolgerungen ............................................................................................. 3
2. Summary ..................................................................... 5
2.1 Introduction ........................... 5
2.2 Probands and methods ........................................................................... 6
2.3 Results ................................................................... 6
2.4 Conclusion ............................................................................................. 7
3. Introduction . 9
4. Aim of the study .................................................... 13
5. Probands and Methods .............................................................................. 15
5.1 Probands .............................................................................................................................. 15
5.2 Structural neuroimaging and image analysis ...................................... 17
5.3 Genotyping .......................... 18
5.4 Statistical analysis. .............................................................................................................. 19
6. Results ....................................... 21
6.1 A-Allele carriers vs. non-A Allele carriers ......... 21
6.2 G-Allele homozygotes vs. G-Allele heterozygotes ............................................................. 23
6.3 G-Allele homozygotes vs A-Allele homozygotes ............................... 26
6.4 Heterozygotes vs A-Allele homozygotes ............................................................................ 28
6.5 ApoE4 carriers vs non E4 carriers ....................... 31
7. Discussion ................................................................................................................................. 33
8. References . 39
9. Acknowledgements ................................................................................................................... 47
1. Zusammenfassung

1.1 Hintergrund und Ziele
Neurotrophine sind wesentliche Polypeptide für das Wachstum, die Entwicklung und
synaptische Plastizität des zentralen Nervensystems von Säugetieren. Unter ihnen ist Brain
Derived Neurotrophic Factor (BDNF), dessen Synthese und Freisetzung durch die Aktivierung
von Glutamat-Rezeptoren ausgelöst wird. Störung dieses Prozesses scheint einigen
neurodegenerativen Erkrankungen zugrunde zu liegen. Ein gemeinsamer Single Nucleotide
Polymorphismus Guanin zu Adenin (G zu A) in der Pro-Region des BDNF Polypeptids bei
Nukleotid 196, der zu der Substitution von Valin durch Methionin an Codon 66 führt
(Val66Met), beeinflusst die intrazelluräre Verarbeitung und Verpackung des Pro-BDNF
Polypeptids und dessen aktivierungsabhängige Freisetzung. Darüber hinaus ist das BDNF das am
reichlichsten ausgedrückt Neurotrophin im menschlichen zentralen Nervensystem. Der
Hippocampus und Stirnlappen sind unter den Regionen mit der höchsten BDNF Sekretion und
Bindung an den BDNF Rezeptoren. Es gibt auch zunehmend Hinweise, dass der Val66Met
Polymorphismus negative Auswirkungen auf die Gedächtnisleistung von menschlichen
Probanden hat, wie auch auf Teilvolumina des menschlichen Gehirns. Allerdings haben die
meisten Studien zu kleine oder heterogene Populationen rekrutiert.
ApoE ist ein Polypeptid, das eine bedeutende Rolle im Fettstoffwechsel spielt. Es
beeinflusst auf zellulärer Ebene die Entwicklung des Nervensystems und seine Reaktion auf
äußere schädliche Reize. Diese Effekte werden vermittelt, zumindest teilweise, durch die
Bindung an ApoE Rezeptoren. Es ist weithin anerkannt, dass der ApoE4 Träger Status ein
Risikofaktor für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit ist, und dass er auch mit kleineren
hippocampalen Volumina der getroffenen Personen verbunden ist. Es ist auch mit einem
1 schlechteren Gedächtnis bei älteren Menschen verbunden, unabhängig von der Diagnose eines
amnestischen Syndroms. Allerdings gibt es kaum Daten über die Wirkung dieses
Polymorphismus auf das Hirnvolumen bei gesunden und jungen Probanden. Die Literatur ist bis
heute umstritten und beschränkt, z.B es gibt auch Hinweise auf einen positiven Effekt des E4-
Allels bei jungen Probanden, auf Hirnolumen und Gedächtnis. Das Ziel der Studie ist es, die
Auswirkungen der Val66Met und ApoE4 Polymorphismen auf die hemisphärischen und
lateralen ventrikulären Volumina in einem frühen Alter zu definieren, bevor ein degenerativer
Prozess stattfindet.

1.2 Probanden und Methoden
Von Februar 2007 bis August 2008 wurden 144 junge, im Alter von 19-35, gesunde
Probanden im Rahmen der GENES-Studie an der Universität Erlangen-Nürnberg rekrutiert.
Nach deren Einwilligung wurden die Probanden für die BDNF Val66Met und ApoE-
Polymorphismen genotypisiert. Sie wurden einer magnetresonanztomographischer Bildgebung
(MRT) unterzogen, einschließlich volumetrischer T1 MPRAGE und T2 FLAIR-Sequenzen um
zufällige pathologische Befunde auszuschliessen. MRT-Daten wurden im Bildbearbeitunglabor
im Henry Ford Krankenhaus in Detroit, Michigan analysiert, nachdem ein
Kooperationsabkommen für den gegenseitigen Austausch von Daten unterzeichnet wurde. Die
rechten und linken hemisphärischen Volumina, sowie die lateralen ventrikulären Volumina der
Probanden wurden berechnet und Daten wurden mit den Genotypen, die an der Universität
Erlangen-Nürnberg erworben wurden, korreliert.

1.3 Ergebnisse und Beobachtungen
144 Probanden wurden rekrutiert. Geschlecht war für alle, Dauer der Ausbildung in
Jahren und Händigkeit war für 142 Probanden erhältlich. Alle Probanden wurden für BDNF und
2

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