Thermal fluctuations of biomolecules [Elektronische Ressource] : an approach to understand subdiffusion in the internal dynamics of peptides and proteins / vorgelegt von Thomas Neusius

inauguraldissertationzurErlangung der Doktorwu¨rdederNaturwissenschaftlich-Mathematischen Gesamtfakult¨atderRuprecht-Karls-Universit¨atHeidelbergVorgelegt vonDiplom-Physiker Thomas Neusiusaus NeuwiedTag der mu¨ndlichen Pru¨fung: 24. Juni 2009iiThermal Fluctuationsof BiomoleculesAn Approach to Understand Subdiffusion in theInternal Dynamics of Peptides and ProteinsGutachter: Prof. Dr. Jeremy C. SmithProf. Dr. Heinz HornerivZusammenfassungAuf der Basis von Molekulardynamik-Simulationen werden die thermischenFluktuationen in den inneren Freiheitsgraden von Biomoleku¨len, wie Oligo-peptiden oder einerβ-Schleife, untersucht, unter besonderer Beachtung derzeitgemittelten, mittleren quadratischen Verschiebung (MSD). Die Sim-−12 −8ulationen lassen in einem Bereich von 10 bis 10 s Subdiffusion imthermischen Gleichgewicht erkennen. M¨ogliche Modelle subdiffusiver Fluk-tuationen werden vorgestellt und diskutiert. Der zeitkontinuierliche Zu-fallslauf (CTRW), dessen Wartezeitenverteilung einem Potenzgesetz folgt,wird als m¨ogliches Modell untersucht. W¨ahrend das ensemble-gemittelteMSD eines freien CTRW Subdiffusion zeigt, ist dies beim zeitgemitteltenMSD nicht der Fall. Hier wird gezeigt, daß der CTRW in einem begrenz-ten Volumen ein zeitgemitteltes MSD aufweist, das ab einer kritischenZeit subdiffusiv ist. Eine analytische N¨aherung des zeitgemittelten MSDwird hergeleitet und mit Computersimulationen von CTRW-Prozessen ver-glichen.
Publié le : jeudi 1 janvier 2009
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inauguraldissertation
zur
Erlangung der Doktorwu¨rde
der
Naturwissenschaftlich-Mathematischen Gesamtfakult¨at
der
Ruprecht-Karls-Universit¨at
Heidelberg
Vorgelegt von
Diplom-Physiker Thomas Neusius
aus Neuwied
Tag der mu¨ndlichen Pru¨fung: 24. Juni 2009iiThermal Fluctuations
of Biomolecules
An Approach to Understand Subdiffusion in the
Internal Dynamics of Peptides and Proteins
Gutachter: Prof. Dr. Jeremy C. Smith
Prof. Dr. Heinz HornerivZusammenfassung
Auf der Basis von Molekulardynamik-Simulationen werden die thermischen
Fluktuationen in den inneren Freiheitsgraden von Biomoleku¨len, wie Oligo-
peptiden oder einerβ-Schleife, untersucht, unter besonderer Beachtung der
zeitgemittelten, mittleren quadratischen Verschiebung (MSD). Die Sim-
−12 −8ulationen lassen in einem Bereich von 10 bis 10 s Subdiffusion im
thermischen Gleichgewicht erkennen. M¨ogliche Modelle subdiffusiver Fluk-
tuationen werden vorgestellt und diskutiert. Der zeitkontinuierliche Zu-
fallslauf (CTRW), dessen Wartezeitenverteilung einem Potenzgesetz folgt,
wird als m¨ogliches Modell untersucht. W¨ahrend das ensemble-gemittelte
MSD eines freien CTRW Subdiffusion zeigt, ist dies beim zeitgemittelten
MSD nicht der Fall. Hier wird gezeigt, daß der CTRW in einem begrenz-
ten Volumen ein zeitgemitteltes MSD aufweist, das ab einer kritischen
Zeit subdiffusiv ist. Eine analytische N¨aherung des zeitgemittelten MSD
wird hergeleitet und mit Computersimulationen von CTRW-Prozessen ver-
glichen. Ein Vergleich der Parameter des begrenzten CTRW mit den Ergeb-
nissen der Molekulardynamik-Simulationen zeigt, daß CTRW die Subdiffu-
sion der inneren Freiheitgrade nicht erkl¨aren kann. Eher muß die Subdiffu-
sion als Konsequenz der fraktalartigen Struktur des zug¨anglichen Volumens
¨im Konfigurationsraum betrachtet werden. Mit Hilfe von Ubergangsma-
trizen kann der Konfigurationsraum durch ein Netzwerkmodell angen¨ahert
werden. Die Hausdorff-Dimension der Netzwerke liegt im fraktalen Bereich.
Die Netzwerkmodelle erlauben eine gute Modellierung der Kinetik auf Zeit-
skalen ab 100 ps.Abstract
Molecular dynamics (MD) simulations are used to analyze the thermal fluc-
tuations in the internal coordinates of biomolecules, such as oligopeptide
chains or a β-hairpin, with a focus on the time-averaged mean squared
displacement (MSD). The simulations reveal configurational subdiffusion
−12 −8at equilibrium in the range from 10 to 10 s. Potential models of
subdiffusive fluctuations are discussed. Continuous time random walks
(CTRW) with a power-law distribution of waiting times are examined as a
potential model of subdiffusion. Whereas the ensemble-averaged MSD of
an unbounded CTRW exhibits subdiffusion, the time-averaged MSD does
not. Here, we demonstrate that in a bounded (confined) CTRW the time-
averaged MSD indeed exhibits subdiffusion beyond a critical time. An an-
alytical approximation to the time-averaged MSD is derived and compared
to a numerical MSD obtained from simulations of the model. Comparing
the parameters of the confined CTRW to the results obtained from the MD
trajectories, the CTRW is disqualified as a model of the subdiffusive inter-
nal fluctuations. Subdiffusion arises rather from the fractal-like structure
of the accessible configuration space. Employing transition matrices, the
configuration space is represented by a network, the Hausdorff dimensions
of which are found to be fractal. The network representation allows the
kinetics to be correctly reproduced on time scales of 100 ps and above.Meinen Eltern.viiiFewpeoplewhoarenotactuallypractitionersofamaturesciencerealize
how much mop-up work of this sort a paradigm leaves to be done or
quite how fascinating such work can prove in the execution. And these
points need to be understood. Mopping-up operations are what engage
most scientists throughout their careers. They constitute what I am
here calling normal science.
Thomas S. Kuhn
Vorwort
Die vorliegende Arbeit – wie sollte es anders sein – konnte nur gelingen Dank
der Unterstu¨tzung und Hilfe, die ich in den letzten gut vier Jahren erfahren habe.
An erster Stelle ist mein Betreuer Prof. Jeremy C. Smith zu nennen, der mir die
M¨oglichkeit gegeben hat, mich mit einem spannenden Thema zu besch¨aftigen, meine
eigenen Ans¨atze mit großem Freiraum zu entwickeln und immer weiter zu vertiefen.
Insbesondere seine Geduld bei bei Erstellung der Manuskripte fu¨r die geplanten Ver¨of-
fentlichungen war bemerkenswert.
Weiterhin danke ich Prof. Igor M. Sokolov von der Humboldt-Universit¨at zu Berlin,
der mir bedeutende Anregungen geben hat und mich fru¨h besta¨rkte, das Thema wei-
terzuverfolgen – eine wichtige Motivation zum richtigen Zeitpunkt.
Isabella Daidone hat mir freundlicherweise ihre umfangreichen MD-Simulationen
zur Verfu¨gung gestellt und mir bei vielen Detailfragen weitergeholfen. Diskussionen mit
ihr, sowie mit Frank No´e und Dieter Krachtus waren wesentlicher Anlaß, das Thema
immer wieder von verschiedenen Seiten zu betrachten. Nadia Elgobashi-Meinhardt hat
mit ihren Korrekturen des Dissertationsmanuskripts wesentlich dazu beigetragen, daß
der Text sich einer lesbaren Form zumindest angen¨ahert hat. Lars Meinhold stand
mir immer wieder mit Rat und Tat zur Seite. Ein besonderer Dank geht an Thomas
Splettst¨oßer. Seine spontane Quartierwahl im winterlichen Knoxville hat mich vermut-
lich vor Depressionen bewahrt.
Bei allen Mitarbeitern der CMB-Gruppe am Interdisziplina¨ren Zentrum fu¨r wis-
senschaftliches Rechnen m¨ochte ich mich fu¨r die gute Zusammenarbeit und die Un-
terstu¨tzung bei Problemen bedanken. Ellen Vogel war eine unverzichtbare Hilfe bei
allen formalen Dingen, insbesondere beim Thema Dienstreisen. Bogdan Costescu hat
die Rechner der Arbeitsgruppe am Laufen gehalten; ohne ihn w¨aren wir schon lange
aufgeschmissen.
Ohne die Unterstu¨tzung meiner Eltern w¨are ein Studium in Heidelberg kaum m¨oglich
gewesen. Schließlich m¨ochte ich mich bei meiner Frau Chrisi fu¨r ihr Verst¨andnis fu¨r
meine la¨ngeren Abwesenheiten und die moralische St¨arkung w¨ahrend der Durststrecken
bedanken, die wohl jedes Promotionsprojekt mit sich bringt.
Oak Ridge, Tennessee,
im M¨arz 2009 Thomas Neusiusx

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