Troubles du sommeil dans la maladie de Parkinson et Syndrome des jambes sans repos : l'hypothèse dopaminergique, Sleep disorders in Parkinson’s disease and restless legs syndrome : the dopaminergic hypothesis

De
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Sous la direction de Imad Ghorayeb
Thèse soutenue le 24 septembre 2010: Bordeaux 2
Mes travaux de thèse se sont axés sur deux thématiques. Elles ont en commun un possible dysfonctionnement de la transmission dopaminergique. La première visait à étudier l’implication de la dopamine dans les troubles de la régulation veille/sommeil se produisant dans la maladie de Parkinson en utilisant le modèle de référence de cette pathologie, le primate non-humain (PNH) intoxiqué au 1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (MPTP). Pour y parvenir, nous avons utilisé un système télémétrique totalement implantable autorisant des enregistrements électroencéphalographiques, électrooculographiques et électromyographiques de longue durée chez des animaux libres de leurs mouvements. L’induction d’un syndrome parkinsonien a eu pour conséquence une totale dérégulation de l’architecture des cycles veille/sommeil persistant durant des années après les injections de MPTP. La somnolence diurne excessive et la dérégulation du sommeil paradoxal sont les signes les plus marquants de l’intoxication au MPTP et apparaissent avant l’émergence des signes moteurs. Ces dérégulations précoces sont concomitantes d’une perturbation profonde de l’homéostasie dopaminergique qui se rétablit partiellement sur le long cours grâce à des mécanismes compensatoires au sein du système dopaminergique. L’ensemble étant responsable d’une réapparition partielle du sommeil paradoxal ainsi qu’une diminution de la somnolence diurne, parallèlement à la récupération motrice. En conclusion, ces résultats soulignent la validité du modèle du primate non-humain intoxiqué au MPTP pour la modélisation des troubles du sommeil de la maladie de Parkinson. Il permettra in fine de comprendre le rôle de la déplétion dopaminergique et, au-delà, de l’intervention des autres systèmes de neurotransmission dans la physiopathologie de ces troubles. La seconde partie de ma thèse a été consacrée à l’étude anatomo-fonctionnelle de la voie dopaminergique diencéphalospinale (groupe A11) chez le PNH. En effet, si cette voie semble impliquée dans les processus sensori-moteurs et son dysfonctionnement supposé dans de nombreuses pathologies, son organisation anatomique reste méconnue, à la fois chez l’homme et le PNH. L’hybridation in situ réalisée au niveau médullaire a révélé que le sous-type de récepteur dopaminergique D1 est absent alors que les récepteurs D2 et D5 sont exprimés au niveau des cornes dorsales et les récepteurs D3 dans l’ensemble de la substance grise. Des injections unilatérales du traceur rétrograde FluoroGold au niveau de la moelle cervicale ont quasi-exclusivement marqué les neurones hypothalamiques du groupe A11 parmi l’ensemble des régions dopaminergiques. Des analyses détaillées de ces neurones par immunohistochimie indiquent qu’ils sont positifs pour la tyrosine hydroxylase et négatifs pour la dopa-décarboxylase et le transporteur à la dopamine, suggérant un noyau de nature « L-Dopaergique ». Cependant, une intoxication au MPTP conduisant au développement d’un syndrome Parkinsonien a induit une perte de 50% des neurones de l’aire A11. En conclusion, la voie diencéphalospinale serait la source majeure de L-dopa dans la moelle épinière du PNH où elle jouerait un rôle dans la modulation de l’intégration sensori-motrice principalement au travers des récepteurs D2 et D3 soit directement, soit indirectement par conversion de la L-dopa en dopamine au niveau des cellules médullaires monoenzymatiques pour la dopa-décarboxylase. La remarquable correspondance anatomique entre l’homme et le PNH renforce la pertinence de cette espèce pour l’étude de la physiologie des circuiteries dopaminergiques hypothalamiques et des conséquences fonctionnelles de leurs dysfonctionnements.
-Maladie de Parkinson
-Primate non-humain
-Troubles du sommeil
-Mptp
-Voie diencéphalospinale
-Moelle épinière
-Récepteurs dopaminergiques
-Syndrome des jambes sans repos
-Somnolence diurne excessive
-Sommeil paradoxal
My thesis work was based on two topics bridged by a common dopaminergic neurotransmission dysfunction. The first one aimed to investigate the role of dopaminergic denervation in the pathophysiology of the sleep-wake disorders that occur in Parkinson’s disease (PD) by using the gold-standard model of parkinsonism, the 1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (MPTP)-treated non-human primate (NHP) model. To this end, we performed long-term continuous electroencephalographic monitoring of vigilance states in unrestrained rhesus monkeys using a completely implanted miniaturized telemetry device and tested the effect of MPTP intoxication on their sleep-wake organization. MPTP injection yielded a dramatic disruption of sleep-wake architecture with reduced sleep efficacy that persisted years after MPTP administration. Primary deregulation of REM sleep and increased daytime sleepiness occurring before the emergence of motor symptoms were the most striking features of the MPTP administration. This was concomitant with a breakdown of the dopaminergic homeostasis, as evidenced by a decreased dopamine turnover measured after a single MPTP injection. In the long term, partial reemergence of REM sleep and resolution of excessive daytime sleepiness paralleled the partial adaptation to parkinsonism, the latter being known to result from compensatory mechanisms within the dopaminergic system. Altogether, these findings highlight the suitability of the MPTP model of PD as a valid tool to model the sleep/wake disturbances of the human disease. Ultimately, this may help in deciphering the specific role of dopamine depletion and the different interventions of other neurotransmitters in the occurrence of these disorders. The second part of my thesis was dedicated to an anatomical study of the diencephalospinal pathway (A11 cell group) in the NHP. This pathway is thought to be involved in sensorimotor integration and, when disrupted, in some pathological conditions such as PD or Restless Legs Syndrome. However, its anatomical organization is almost unknown both in human and NHP. In situ hybridization of dopamine receptors showed that D1 receptor mRNA is absent while D2 and D5 receptor mRNAs are expressed in the dorsal horn and D3 receptor mRNA in both the dorsal and ventral horns. Unilateral injections of the retrograde tracer FluoroGold (FG) into the cervical spinal enlargement labeled A11 neurons quasi-exclusively among all others dopamine areas. Detailed immunohistochemical analysis showed that these FG-labeled A11 neurons are tyrosine hydroxylase-positive and dopa-decarboxylase and dopamine transporter-negative, suggestive of a L-DOPAergic group. Nevertheless, MPTP intoxication with subsequent development of a parkinsonian syndrome produced a 50% neuronal cell loss in the A11 group. In conclusion, the diencephalic A11 area could be the major source of L-DOPA in the NHP spinal cord, where it may play a role in the modulation of sensorimotor processes through D2 and D3 receptors either directly or indirectly via dopamine formation in spinal monoenzymatic dopa-decarboxylase cells.
Source: http://www.theses.fr/2010BOR21721/document
Publié le : samedi 29 octobre 2011
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Université Victor Segalen Bordeaux 2


Année 2010

Thèse n° 1721

THÈSE

pour le

DOCTORAT DE L’UNIVERSITÉ BORDEAUX 2

Mention : Sciences Biologiques et Médicales

Option : Neurosciences et Neuropsychopharmacologie


Présentée et soutenue publiquement

Le 24 septembre 2010

Par

Quentin Barraud
Né le 7 juin 1984 à Bègles (33)


Troubles du sommeil dans la maladie de Parkinson et
Syndrome des jambes sans repos :
L’hypothèse dopaminergique








Membres du Jury


M. D. Guehl Professeur des Universités, Bordeaux Président
M. M. Barrot Directeur de Recherche CNRS, Strasbourg Rapporteur
M. C. Feuerstein Professeur des Universités, Grenoble Rapporteur
M. G. Courtine Professeur Associé, Zürich, Suisse Examinateur
M. I. Ghorayeb Maître de conférences, Bordeaux Directeur de Thèse









A Pauline,

A mes Parents et toute ma Famille



2Remerciements


La grande partie de ces travaux a été réalisée au sein du Laboratoire « Mouvement
Adaptation Cognition », CNRS UMR 5227 de L’Université Victor Segalen Bordeaux 2.

Je remercie tout d’abord mon Directeur de thèse, le Dr. Imad Ghorayeb. Les mots me
manquent pour exprimer tout le plaisir que j’ai éprouvé à travailler avec lui durant ces trois
années. Tout au long de ces années, il a su me guider avec patience, attention et un grand
souci de précision scientifique. Je lui suis particulièrement redevable et j’espère que nous
aurons le plaisir de travailler à nouveau ensemble dans les années à venir.

Je remercie le Dr. Jean-René Cazalets pour m’avoir accueilli au sein de son Laboratoire.

Je remercie également le Dr. Erwan Bezard pour m’avoir accueilli au sein de son équipe
et m’avoir permis de travailler dans les meilleures conditions à la fois scientifiques et
humaines. Merci pour les nombreux conseils prodigués tout au long de cette thèse. Longue
vie au futur IMN !

Je tiens à remercier le Professeur Dominique Guehl d’avoir bien voulu juger ce travail
et suis reconnaissant du grand honneur que vous me faites en acceptant de présider cette
thèse.

Mes remerciements vont également aux Drs. Michel Barrot et Claude Feuerstein pour
avoir accepté la lourde tâche d’être rapporteurs.

Je remercie profondément le Professeur Grégoire Courtine pour avoir consenti à juger
cette thèse. J’espère qu’elle va constituer le point de départ d’une collaboration fructueuse.

Je vous exprime ici toute ma gratitude pour l’intérêt que vous avez bien consenti à porter à ce
travail.

Je remercie enfin chaleureusement l’Association Française des patients atteints par le
Syndrome des Jambes Sans Repos (AFSJR) et en particulier sa Présidente Mme Geyer pour
leur généreuse contribution à ces travaux.

3Je tiens également à remercier :

Tous les membres passés et présents de l’équipe « PSP » :

Amandine, pour son aide constante et pour m’avoir supporté tout ce temps dans le bureau,
ainsi que Mathieu notre squatteur préféré,

Dr. Pierre-Olivier Fernagut, merci pour ta bonne humeur et tous tes précieux conseils tout
au long de cette thèse,

Sandra et Grégory, pour, entre beaucoup d’autres, votre bonne humeur et votre disponibilité,

Carita, Gisèle et Evelyne pour leurs recommandations toujours pertinentes,

Marie-Laure et Alain, pour toute leur aide précieuse,

Michel et Sandrine les nouveaux thésard(e)s, bonne route à vous,

Mes remerciements sincères au Professeur François Tison et au Professeur Bertrand
Bloch pour leurs nombreux conseils,

Sans oublier les lyonnais de Cynbiose, Hugues, Thibaud et Fabrice, merci à vous (et à radio
nostalgie !).

Merci à Nathalie pour sa précieuse aide logistique,

Et puis, Audrey, Loïc, Benjamin, Marie-Laure, Wassi, Céline, Stéphanie, Pedro, Nicolas,
Claude et Anne Vital, Marie-Hélène, Wilfrid et tous ceux que j’ai oublié de nommer mais
avec qui j’ai passé de bons moments.

Mais l’UMR 5227 ce n’est pas que le Bâtiment 3A et je tiens également à remercier les
locataires :
- De la « rotule » anciens ou toujours présents : Aude, Bérangère, Claire, Emilie,
Jonathan Mc Chetrit, Rachida, Steeve, Sylvia…

- Du reste du Bâtiment 2 : Laura, Jean-Yves, Géraldine…
Remerciements spéciaux à Cristina et Stéphanie pour avoir, entre autres, inventé les
SMS façon « Moyen-âge ».

- De Charles Perrens (le labo…) : Nico et Amélie.


Je remercie aussi Virginie qui a initié une partie de ces travaux durant son Master 2 et qui
m’a bien aidé au début de ma thèse.

Grands remerciements à Hugues pour sa disponibilité et son aide précieuse, les sessions « On
refait le match » vont me manquer… Merci aussi à Tho Haï pour l’assistance opératoire et
tout ce qui va avec.

Enfin, une pensée pour Geneviève, Elizabeth et tous ceux que j’ai omis de citer ici mais qui
ont pourtant contribués à ce que tout se passe bien pour moi durant ces trois dernières années.


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Par ailleurs, j’ai évidemment une pensée pour l’ensemble de mes amis qui m’ont permis
de « couper » du labo, notamment John, Romain, Thibaud, Guillaume Heitz, Gaëtan,
Dudu, Sylvain, Julien…

Pensée également aux rescapés de notre magnifique promo de M2, Aurélien, Eugénie,
Guillaume, Ilhame, Mickaël, Nadia…

Et tous les autres bien entendu !













MERCI à Tous !
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Résumés








6Résumé

Mes travaux de thèse se sont axés sur deux thématiques. Elles ont en commun un
possible dysfonctionnement de la transmission dopaminergique. La première visait à étudier
l’implication de la dopamine dans les troubles de la régulation veille/sommeil se produisant
dans la maladie de Parkinson en utilisant le modèle de référence de cette pathologie, le
primate non-humain (PNH) intoxiqué au 1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine
(MPTP).
Pour y parvenir, nous avons utilisé un système télémétrique totalement implantable
autorisant des enregistrements électroencéphalographiques, électrooculographiques et
électromyographiques de longue durée chez des animaux libres de leurs mouvements.
L’induction d’un syndrome parkinsonien a eu pour conséquence une totale dérégulation de
l’architecture des cycles veille/sommeil persistant durant des années après les injections de
MPTP. La somnolence diurne excessive et la dérégulation du sommeil paradoxal sont les
signes les plus marquants de l’intoxication au MPTP et apparaissent avant l’émergence des
signes moteurs. Ces dérégulations précoces sont concomitantes d’une perturbation profonde
de l’homéostasie dopaminergique qui se rétablit partiellement sur le long cours grâce à des
mécanismes compensatoires au sein du système dopaminergique. L’ensemble étant
responsable d’une réapparition partielle du sommeil paradoxal ainsi qu’une diminution de la
somnolence diurne, parallèlement à la récupération motrice.
En conclusion, ces résultats soulignent la validité du modèle du primate non-humain
intoxiqué au MPTP pour la modélisation des troubles du sommeil de la maladie de Parkinson.
Il permettra in fine de comprendre le rôle de la déplétion dopaminergique et, au-delà, de
l’intervention des autres systèmes de neurotransmission dans la physiopathologie de ces
troubles.

La seconde partie de ma thèse a été consacrée à l’étude anatomo-fonctionnelle de la
voie dopaminergique diencéphalospinale (groupe A11) chez le PNH. En effet, si cette voie
semble impliquée dans les processus sensori-moteurs et son dysfonctionnement supposé dans
de nombreuses pathologies comme la maladie de Parkinson ou le syndrome des jambes sans
repos, son organisation anatomique reste méconnue, à la fois chez l’homme et le PNH.
L’hybridation in situ réalisée au niveau médullaire a révélé que le sous-type de récepteur
dopaminergique D1 est absent alors que les récepteurs D2 et D5 sont exprimés au niveau des
cornes dorsales et les récepteurs D3 dans l’ensemble de la substance grise. Des injections
unilatérales du traceur rétrograde FluoroGold au niveau de la moelle cervicale ont quasi-
7exclusivement marqué les neurones hypothalamiques du groupe A11 parmi l’ensemble des
régions dopaminergiques. Des analyses détaillées de ces neurones par immunohistochimie
indiquent qu’ils sont positifs pour la tyrosine hydroxylase et négatifs pour la dopa-
décarboxylase et le transporteur à la dopamine, suggérant un noyau de nature « L-
Dopaergique ». Cependant, une intoxication au MPTP conduisant au développement d’un
syndrome Parkinsonien a induit une perte de 50% des neurones de l’aire A11.
En conclusion, la voie diencéphalospinale serait la source majeure de L-dopa dans la moelle
épinière du PNH où elle jouerait un rôle dans la modulation de l’intégration sensori-motrice
principalement au travers des récepteurs D2 et D3 soit directement, soit indirectement par
conversion de la L-dopa en dopamine au niveau des cellules médullaires monoenzymatiques
pour la dopa-décarboxylase. La remarquable correspondance anatomique entre l’homme et le
PNH renforce la pertinence de cette espèce pour l’étude de la physiologie des circuiteries
dopaminergiques hypothalamiques et des conséquences fonctionnelles de leurs
dysfonctionnements.

Mots clés : Maladie de Parkinson ; Primate non-humain ; Troubles du sommeil ; Somnolence
diurne excessive ; Sommeil paradoxal ; MPTP ; Voie diencéphalospinale ; Moelle épinière ;
Récepteurs dopaminergiques ; Syndrome des jambes sans repos.
8Abstract
My thesis work was based on two topics bridged by a common dopaminergic
neurotransmission dysfunction. The first one aimed to investigate the role of dopaminergic
denervation in the pathophysiology of the sleep-wake disorders that occur in Parkinson’s
disease (PD) by using the gold-standard model of parkinsonism, the 1-methyl-4-phenyl-1, 2,
3, 6-tetrahydropyridine (MPTP)-treated non-human primate (NHP) model.
To this end, we performed long-term continuous electroencephalographic monitoring of
vigilance states in unrestrained rhesus monkeys using a completely implanted miniaturized
telemetry device and tested the effect of MPTP intoxication on their sleep-wake organization.
MPTP injection yielded a dramatic disruption of sleep-wake architecture with reduced sleep
efficacy that persisted years after MPTP administration. Primary deregulation of REM sleep
and increased daytime sleepiness occurring before the emergence of motor symptoms were
the most striking features of the MPTP administration. This was concomitant with a
breakdown of the dopaminergic homeostasis, as evidenced by a decreased dopamine turnover
measured after a single MPTP injection. In the long term, partial reemergence of REM sleep
and resolution of excessive daytime sleepiness paralleled the partial adaptation to
parkinsonism, the latter being known to result from compensatory mechanisms within the
dopaminergic system.
Altogether, these findings highlight the suitability of the MPTP model of PD as a valid tool to
model the sleep/wake disturbances of the human disease. Ultimately, this may help in
deciphering the specific role of dopamine depletion and the different interventions of other
neurotransmitters in the occurrence of these disorders.

The second part of my thesis was dedicated to an anatomical study of the
diencephalospinal pathway (A11 cell group) in the NHP. This pathway is thought to be
involved in sensorimotor integration and, when disrupted, in some pathological conditions
such as PD or Restless Legs Syndrome. However, its anatomical organization is almost
unknown both in human and NHP.
In situ hybridization of dopamine receptors showed that D1 receptor mRNA is absent while
D2 and D5 receptor mRNAs are expressed in the dorsal horn and D3 receptor mRNA in both
the dorsal and ventral horns. Unilateral injections of the retrograde tracer FluoroGold (FG)
into the cervical spinal enlargement labeled A11 neurons quasi-exclusively among all others
dopamine areas. Detailed immunohistochemical analysis showed that these FG-labeled A11
9neurons are tyrosine hydroxylase-positive and dopa-decarboxylase and dopamine transporter-
negative, suggestive of a L-DOPAergic group. Nevertheless, MPTP intoxication with
subsequent development of a parkinsonian syndrome produced a 50% neuronal cell loss in the
A11 group.
In conclusion, the diencephalic A11 area could be the major source of L-DOPA in the NHP
spinal cord, where it may play a role in the modulation of sensorimotor processes through D2
and D3 receptors either directly or indirectly via dopamine formation in spinal
monoenzymatic dopa-decarboxylase cells.

Key words: Parkinson's disease; Non-human primates; Sleep disorders; Excessive daytime
sleepiness; REM sleep; MPTP; Diencephalospinal Pathway; Spinal Cord; Dopamine
Receptors; Restless Legs Syndrome.























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