Variabilité de réponse au clopidogrel : bases biologiques, mécanismes, conséquences cliniques et alternatives thérapeutiques, Variability of clopidogrel response : biological description, mechanisms and genetics, clinical relevance and solutions

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Sous la direction de Marie-Christine Alessi
Thèse soutenue le 26 novembre 2010: Aix Marseille 2
Les traitements antiplaquettaires représentent la pierre angulaire du traitement des patients admis pour syndrome coronaire aigu et/ou bénéficiant d’une angioplastie coronaire. L’association d’une bithérapie antiplaquettaire par aspirine et clopidogrel représente aujourd’hui le gold standard dans la prise en charge de ces patients. Malgré l’efficacité de ces molécules, les récidives d’événements ischémiques restent fréquentes, de l’ordre de 10% dans l’année suivant l’épisode clinique, et le concept de mauvaise réponse biologique au clopidogrel a été proposé comme une des hypothèses à ces récidives. En effet, de nombreuses études biologiques ont fait état d’une large variabilité interindividuelle de réponse biologique au clopidogrel, avec environ 20 à 30% des patients présentant un niveau d’inhibition plaquettaire sous traitement insuffisant. Dans ces travaux, cette réponse biologique a été évaluée par différents tests plaquettaires, les plus utilisés étant les tests de laboratoires (test d’agrégation et test VASP) et le test ‘minute’ Verify Now. Les mécanismes expliquant cette variabilité de réponse restent imparfaitement connus, mais des facteurs ont pu être clairement identifiés : polymorphismes génétiques, interactions médicamenteuses et facteurs cliniques comme le poids ou le diabète. Plus récemment, cette entité biologique a pu être reliée au pronostic clinique de nos patients avec un pronostic ischémique péjoratif chez les patients identifiés biologiquement comme mauvais répondeurs, et à l’inverse, un risque de complications hémorragiques accru chez les patients présentant la plus forte inhibition plaquettaire sous traitement. Devant ces constations, des solutions ont été proposées pour lutter contre cette mauvaise réponse comme une augmentation des doses de clopidogrel ou l’utilisation d’inhibiteurs de la glycoprotéine IIbIIIa. Ces stratégies ont apportés des résultats encourageants dans des études monocentriques, d’assez faibles effectifs. Toutefois, l’individualisation du traitement antiplaquettaire sur la base de ces tests n’est pas d’actualité, et devra attendre les résultats de larges essais multicentriques, actuellement en cours. Dans ce cadre, l’arrivée de nouveaux inhibiteurs de la voie de l’ADP, comme le prasugrel et le ticagrelor, pourront représenter des alternatives intéressantes chez ces patients à haut risque de récidive ischémique.
-Clopidogrel
-Syndrome coronaire aigu
-Tests plaquettaires
-Stent coronaire
-Non réponse biologique
-Polymorphismes génétiques
-Interactions médicamenteuses
Antiplatelet therapy is the cornerstone therapy for patients admitted for acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary intervention. Dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel is now the gold standard therapy for these patients. In spite of this effective association, recurrent events still occur and low response to clopidogrel has been proposed as one of the responsible factors. Indeed, numerous biological studies have described a broad interindividual variability of platelet response to clopidogrel, assessed with various platelet function tests such as light transmittance aggregometry, VASP phosphorylation index and the bed-side Verify Now assay. Mechanisms underlying this variability of response remain unclear and probably multifactorial, but factors have been clearly identified: genetic polymorphisms, medications interactions and clinical factors (diabetes, weight…). More recently, the clinical impact of this biological entity has been described with worse clinical outcome in patients non responder to clopidogrel, presenting a higher rate of recurrent ischemic events, including stent thrombosis. Meanwhile, a higher rate of bleeding complications have been found in patients with the highest on-treatment platelet inhibition, suggesting a ‘soft’ therapeutic window to avoid both types of recurrent events. Thus, several strategies have been proposed to overcome this poor response to the drug such as higher clopidogrel doses or additional GPIIbIIIa inhibitors in non responders. However, benefit of tailored therapy has been yet established in properly sized, prospective, randomized trial, which are currently ongoing. New comers in the class of P2Y12 inhibitors, prasugrel and ticagrelor, might represent a good alternative for these high-risk patients.
-Acute coronary syndrome
-Clopidogrel response
-Coronary stenting
Source: http://www.theses.fr/2010AIX20694/document
Publié le : jeudi 27 octobre 2011
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 UNIVERSITE DE LA MEDITERRANEE  FACULTE DE MEDECINE DE MARSEILLE   Variabilité de Réponse au clopidogrel: Bases Biologiques, Mécanismes, Conséquences Cliniques et Alternatives Thérapeutiques.   THESE D’UNIVERSITE soutenue devant la Faculté de Médecine de Marseille Le 26 Novembre 2010 Par Thomas CUISSET  Né le 30 septembre 1977 à Montreuil sur mer      Membres du Jury : Monsieur le Professeur Jean Louis BONNET Madame le Professeur Marie Christine ALESSI Monsieur le Professeur Jean-Philippe COLLET Monsieur le Docteur Jean Sébastien HULOT  
 
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Président Directeur Rapporteur Rapporteur
Résumé :   Les traitements antiplaquettaires représentent la pierre angulaire du traitement des patients admis pour syndrome coronaire aigu et/ou bénéficiant d’une angioplastie coronaire. L’association d’une bithérapie antiplaquettaire par aspirine et clopidogrel représente aujourd’hui le gold standard dans la prise en charge de ces patients. Malgré l’efficacité de ces molécules, les récidives d’événements ischémiques restent fréquentes, de l’ordre de 10% dans l’année suivant l’épisode clinique, et le concept de mauvaise réponse biologique au clopidogrel a été proposé comme une des hypothèses à ces récidives. En effet, de nombreuses études biologiques ont fait état d’une large variabilité interindividuelle de réponse biologique au clopidogrel, avec environ 20 à 30% des patients présentant un niveau d’inhibition plaquettaire sous traitement insuffisant. Dans ces travaux, cette réponse biologique a été évaluée par différents tests plaquettaires, les plus utilisés étant les tests de laboratoires (test d’agrégation et test VASP) et le test ‘minute’ Verify Now. Les mécanismes expliquant cette variabilité de réponse restent imparfaitement connus, mais des facteurs ont pu être clairement identifiés : polymorphismes génétiques, interactions médicamenteuses et facteurs cliniques comme le poids ou le diabète. Plus récemment, cette entité biologique a pu être reliée au pronostic clinique de nos patients avec un pronostic ischémique péjoratif chez les patients identifiés biologiquement comme mauvais répondeurs, et à l’inverse, un risque de complications hémorragiques accru chez les patients présentant la plus forte inhibition plaquettaire sous traitement. Devant ces constations, des solutions ont été proposées pour lutter contre cette mauvaise réponse comme une augmentation des doses de clopidogrel ou l’utilisation d’inhibiteurs de la glycoprotéine IIbIIIa. Ces stratégies ont apportés des résultats encourageants dans des études monocentriques, d’assez faibles effectifs. Toutefois, l’individualisation du traitement antiplaquettaire sur la base de ces tests n’est pas d’actualité, et devra attendre les résultats de larges essais multicentriques, actuellement en cours. Dans ce cadre, l’arrivée de nouveaux inhibiteurs de la voie de l’ADP, comme le prasugrel et le ticagrelor, pourront représenter des alternatives intéressantes chez ces patients à haut risque de récidive ischémique.
 
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Summary :   Antiplatelet therapy is the cornerstone therapy for patients admitted for acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary intervention. Dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel is now the gold standard therapy for these patients. In spite of this effective association, recurrent events still occur and low response to clopidogrel has been proposed as one of the responsible factors. Indeed, numerous biological studies have described a broad interindividual variability of platelet response to clopidogrel, assessed with various platelet function tests such as light transmittance aggregometry, VASP phosphorylation index and the bed-side Verify Now assay. Mechanisms underlying this variability of response remain unclear and probably multifactorial, but factors have been clearly identified: genetic polymorphisms, medications interactions and clinical factors (diabetes, weight…). More recently, the clinical im pact of this biological entity has been described with worse clinical outcome in patients non responder to clopidogrel, presenting a higher rate of recurrent ischemic events, including stent thrombosis. Meanwhile, a higher rate of bleeding complications have been found in patients with the highest on-treatment platelet inhibition, suggesting a ‘soft’ therapeutic window to avoid both types of recurrent events. Thus, several strategies have been proposed to overcome this poor response to the drug such as higher clopidogrel doses or additional GPIIbIIIa inhibitors in non responders. However, benefit of tailored therapy has been yet established in properly sized, prospective, randomized trial, which are currently ongoing. New comers in the class of P2Y12 inhibitors, prasugrel and ticagrelor, might represent a good alternative for these high-risk patients.
 
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Cette thèse est basée sur les articles suivants:  ETUDE I:Frere C,Cuisset TPE, et al. Effect of cytochrome p450 polymorphisms, Morange on platelet reactivity after treatment with clopidogrel in acute coronary syndrome. Am J Cardiol.200801:)9-88  .3;1(801  ETUDE II: Cuisset T, Frere C, Quilici J, et al. Comparison of omeprazole and pantoprazole influence on a high 150-mg clopidogrel maintenance dose the PACA (Proton Pump Inhibitors and Clopidogrel Association) prospective randomized study. J Am Coll Cardiol2009;54: 1149 –53.  ETUDE III: Cuisset T, Frere C, Quilici J, et al. High post-treatment platelet reactivity identified low-responders to dual antiplatelet therapy at increased risk of recurrent cardiovascular events after stenting for acute coronary syndrome. J Thromb Haemost. 2006)35:; (4-942.  ETUDE IV: Cuisset T, Cayla G, Frere C, et al. Predictive value of post-treatment platelet reactivity for occurrence of post-discharge bleeding after non-ST elevation acute coronary syndrome. Shifting from antiplatelet resistance to bleeding risk assessment ? EuroIntervention. 2009 9.5-32):(3;5  ETUDE V: Cuisset T, Frere C, Quilici J, et al. Benefit of a 600-mg loading dose of clopidogrel on platelet reactivity and clinical outcomes in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome undergoing coronary stenting. J Am Coll Cardiol.2006 3;48(7):1339-45.  ETUDE VI: Cuisset T, Frere C, Quilici J, et al. Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors improve outcome after coronary stenting in clopidogrel nonresponders: a prospective, randomized study. JACC Cardiovasc Interv.20081;6(:)46539-. 
 
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Table des Matières  Préface……………………………………………………..p 7  Variabilité de Réponse au Clopidogrel…………………..p 9 1) Importance des antiplaquettaires oraux dans la maladie coronaire……………… .....p9 a) Syndromes coronaires aigus (SCA)………………………………………… …………… ..p9 b) Stenting coronaire……………………………………………………………………… ...p10  2) Variabilité de réponse au clopidogrel : bases biologiques…………………………… p11 a) L’arrivée d’un concept : variabilité de réponse au clopidogrel…………………………..p11 b) Quel test utiliser pour évaluer la réponse au clopidogrel ?.................................................p12  3) Mécanismes expliquant la variabilité de réponse au clopidogrel ?..............................p14 a) Facteurs génétiques : Polymorphismes des gènes du cytochrome P450………………....p14 b) Interactions médicamenteuses…………………………………………………… ………p15 c) Facteurs cliniques associés à une mauvaise réponse au clopidogrel…………… ………..p17  4) Quelles sont les conséquences clinques de la variabilité de réponse au clopidogrel?p17 a) Impact clinique de la mauvaise réponse biologique au clopidogrel……………………...p17 b) Relation entre hyper réponse et risque hémorragique……………………………………p19  5) Quelles sont les solutions pour lutter contre cette variabilité de réponse ?................p19 a) Fortes doses de clopidogrel……………………………………………………… ……… .p19 b) Traitement individualis酅………………………………………………………… ……....p20 c) Nouveaux inhibiteurs du récepteur P2Y12……………………… ……………………… .p21  Références………………………………………………..p 29   
 
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Etude I……………………………………………………p 38  Etude II…………………………………………………..p 39  Etude III………………………………………………….p 40  Etude IV………………………………………………….p 41  Etude V…………………………………………………...p 42  Etude VI…………………………… ………………….....p 43  Conclusion et Perspectives………………………………  Remerciements…………………………………………  
 
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...p 45
Préface  Cette thèse de Doctorat représente une étape importante dans mon investissement en recherche cardiovasculaire. J’ai eu la chance d’intégrer l’unité INSERM U626 du Professeur Irène Juhan-Vague, puis du Professeur Marie-Christine Alessi, dès la préparation de ma thèse de Médecine et d’y faire mes premiers pas en recherche clinique grâce à l’aide et au soutien indéfectible au sein de cette unité du Professeur Pierre Morange, du Docteur Corinne Frere et de Noémie Saut. Cette collaboration fructueuse a également été rendue possible grâce à la confiance de mon chef de service de Cardiologie, le Professeur Jean-Louis Bonnet, qui a su me laisser la liberté d’entreprendre, condition indispensable à la réussite de projets de recherche. Je n’aurais sans doute jamais atteint cette étape de thèse d’université sans le soutien, l’appui et les conseils du Docteur Jacques Quilici, mon binôme et ami, qui a su m’initier à la recherche scientifique et me soutenir dans nos projets communs depuis des années. Ma thèse d’exercice se basait déjà en 2005 sur le concept de variabilité de réponse aux antiplaquettaires, avec une étude clinique prospective pilote reliant une réponse biologique insuffisante au clopidogrel à un pronostic clinique défavorable(ETUDE III). Nous avons voulu ensuite lors d’un MASTER 2 de génomique, ainsi qu’au cours de mes années de thèse d’université, explorer les mécanismes physiopathologiques expliquant cette variabilité de réponse aux thiénopyridines. Nous avons mis en évidence l’importance des facteurs génétiques pouvant moduler l’intensité de la réponse au clopidogrel(ETUDE I). Ceci a fait l’objet de mon mémoire de MASTER 2. Nous avons également souligné des interactions médicamenteuses pouvant significativement réduire l’effet du clopidogrel (ETUDE II). Nous avons enfin observé que les conséquences cliniques de cette variabilité de réponse existaient également en terme de risque hémorragique avec un taux de complications supérieur chez les patients présentant un niveau d’inhibition plaquettaire important sous traitement (ETUDE IV). Devant les implications cliniques de cette variabilité de réponse, le challenge a été d’améliorer le traitement antiplaquettaire afin de corriger le pronostic défavorable de ces patients présentant une réponse biologique insuffisante au clopidogrel. Nous avons ainsi proposé deux approches dans des études cliniques, prospectives et randomisées : celle d’augmenter la dose(ETUDE V) ou de renforcer le traitement par prescription d’inhibiteurs des récepteurs GPIIbIIIa(ETUDE VI). Ce travail de thèse de sciences regroupe différentes approches cliniques, biologiques et génétiques au sein d’un sujet de recherche que nous avons exploré depuis des années dans le cadre de protocoles de
 
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recherche cardiovasculaire, et qui demandera encore d’autres travaux dans les années à venir. Cette thèse d’Université ne représente donc pas un aboutissement mais bien une étape dans l’activité de recherche cardiovasculaire de notre équipe. Cette activité de recherche s’inscrit en complément essentiel de mes activités clinique et d’enseignement afin de constituer le tryptique indispensable à l’exercice de la cardiologie en milieu universitaire. En effet, l’amélioration de nos connaissances et de la prise en charge thérapeutique de nos patients ne peut se faire qu’à travers la conduite de travaux de recherche clinique. Je souhaite que l’ensemble de nos travaux de recherche réalisés et à venir contribue à l’amélioration de nos connaissances et de la prise en charge de nos patients, En vous souhaitant bonne lecture,  Thomas
   
 
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Variabilité de réponse au clopidogrel:   1) Importance des antiplaquettaires oraux dans la maladie coronaire.   a) Syndromes coronaires aigus (SCA)  Historiquement, le premier antiagrégant plaquettaire ayant fait preuve de son efficacité dans le traitement des SCA est l’aspirine (ou acide acétylsalicylique) à faible dose (75 à 160 mg). L’aspirine inhibe la cyclo-oxygénase 1, bloquant et la formation de thromboxane A2 et l’agrégation plaquettaire induite par cette voie d’activation. Ceci a été observé dans plusieurs études regroupées au sein d’une méta analyse (1) qui montre que l’aspirine réduit de 50 % le risque de décès ou de survenue d’infarctus par rapport au placebo chez les patients présentant un SCA sans sus décalage du segment ST (SCA non ST). Secondairement, les thiénopyridines sont venus compléter le traitement antiagrégant plaquettaire des SCA. Le clopidogrel exerce un effet antiagrégant par fixation et inhibition irréversible du récepteur plaquettaire à l’adénosine diphosphate (ADP), P2Y12, prévenant ainsi l’activation du complexe GPIIbIIIa médiée par la voie de l’ADP, et sa fixation au fibrinogène (Figure 1). Il a, dans un premier temps, fait preuve de son efficacité dans la maladie vasculaire chronique dans l’étude CAPRIE (2) en comparaison à l’aspirine. En effet, dans cette étude randomisée réalisée en double aveugle chez des patients porteurs d’une maladie athéroscléreuse symptomatique, le clopidogrel à 75 mg/j était comparé à l’aspirine à 325 mg/j chez 19185 patients avec un suivi moyen de 1,9 an. Le clopidogrel a permis une réduction de 8,7% du risque relatif de survenue du critère de jugement principal qui était un critère combiné associant la survenue d’accident vasculaire cérébral, d’infarctus du myocarde et la mortalité cardiovasculaire, sans majoration du risque hémorragique. Le bénéfice du clopidogrel a ensuite été étudié chez des patients porteurs d’un SCA non ST traités par aspirine dans l’étude CURE (3) qui regroupait 12562 patients admis pour SCA non ST et comparait une dose de charge de 300mg de clopidogrel suivi de 75 mg/jour associé à l’aspirine à l’aspirine seul pendant un suivi moyen de 9 mois. Le traitement par aspirine et clopidogrel a permis une réduction de 20% du critère combiné : décès, infarctus ou Accident Vasculaire Cérébral (AVC) avec un recul moyen de 9 mois que le patient bénéficie ou non d’un geste de revascularisation. La sous-étude PCI CURE (4), réalisée chez les patients de CURE ayant été revascularisés par angioplastie apportait des
 
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résultats similaires avec une réduction à un an de 30% du risque relatif de survenue du critère combiné associant mort d’origine cardiovasculaire et infarctus du myocarde, sans majoration du risque d’hémorragie grave, y compris chez les patients recevant des inhibiteurs des glycoprotéines IIbIIIa (anti GPIIbIIIA) en association au clopidogrel. Enfin l’étude CREDO (5) a montré, chez 2116 patients, l’intérêt d’une dose de charge de clopidogrel de 300 mg au moins six heures avant le geste de revascularisation (réduction de 39% du critère combiné : revascularisation, décès ou infarctus) et la supériorité du traitement prolongé de un an par rapport au traitement durant 28 jours avec réduction de 27% des accidents ischémiques. Plus récemment, le clopidogrel a également été évalué dans les SCA avec sus décalage du segment ST (SCA ST+) dans les études COMMIT, CLARITY TIMI 28 et la sous étude PCI-CLARITY (6-8). Ces études ont démontré le bénéfice de l’association du clopidogrel en association à l’aspirine chez les patients admis pour SCA ST+ et bénéficiant d’une thrombolyse et/ou d’une angioplastie.  b) Stenting coronaire.  Le concept de mise en place d’un « stent » ou endoprothèse a été émis pour la première fois par Charles Dotter en 1969 (9), toutefois il aura fallu attendre près de 20 ans pour qu’en 1986 soit implanté le premier stent coronarien. L’apparition des endoprothèses a considérablement amélioré les résultats des gestes de revascularisation en diminuant le risque de complications immédiates, et le taux de resténose qui était de 30 à 50% après angioplastie au ballon simple pour atteindre de 20 à 30% après stent nu, et actuellement de 5 à 7% avec les stents actifs. Toutefois l’accent a été mis dès leur première utilisation sur le taux très élevé d’accidents thrombotiques avec le risque de thrombose aigue (<24h) et subaiguë (<1 mois) de stent, la traduction clinique de celles-ci étant souvent dramatique avec environ 25% de mortalité et 75% d’infarctus sévère. Dans un premier temps, L’association après stenting de l’aspirine à une anticoagulation efficace par héparine puis AVK a réduit ces complications thrombotiques au prix d’une augmentation des durées d’hospitalisations et des complications hémorragiques. Dans un second temps, l’arrivée des thiénopyridines a modifié l’approche pharmacologique de prévention de ces thromboses aiguës et subaiguës de stent. L’étude STARS (10) publiée par Leon et al. en 1999 a comparé dans le mois suivant l’implantation d’un stent trois groupes : un recevant de l’aspirine seul, un recevant de l’aspirine associée à un antivitamine K et le troisième recevant de l’aspirine associé à la ticlopidine sous forme d’une
 
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dose de charge de 500 mg suivie de 250 mg deux fois par jour. Le critère de jugement principal était un critère combiné associant infarctus, revascularisation, thrombose de stent et mortalité d’origine cardiovasculaire. Le groupe traité par le double traitement antiplaquettaire (aspirine + ticlopidine) avait présenté de façon significative moins d’évènements ischémiques à un mois (p=0.001). Ces résultats étaient ensuite confirmés par les études ISAR (11) et FANTASTIC (12) qui avaient montré également la supériorité de l’association aspirine-ticlopidine sur l’association aspirine-anticoagulation. Cette supériorité aspirine-ticlopidine versus aspirine-AVK a été également retrouvée dans un sous-groupe de patients à haut risque de complications thrombotiques dans l’étude MATTIS (13) qui associait les occlusions post angioplasties, les résultats post angioplasties imparfaits, les lésions de plus de 45 mm, les vaisseaux de moins de 2,5 mm et l’implantation de plus de deux stents. Il était alors acquis que le traitement de référence après implantation d’un stent coronarien associerait aspirine et ticlopidine pendant 28 jours. Toutefois, compte tenu des effets indésirables, essentiellement hématologiques de la ticlopidine, les études suivantes ont validé le clopidogrel en substitution de celle-ci. Dans l’étude CLASSICS (14), Bertrand et al. ont comparé le clopidogrel à la ticlopidine en association à l’aspirine dans les 28 jours suivant le stenting coronarien chez 1020 patients. Le clopidogrel s’est révélé aussi efficace que la ticlopidine en terme de réduction d’événements thrombotiques avec significativement moins d’effets indésirables. L’association aspirine-clopidogrel pendant 28 jours après Intervention Coronaire Percutanée (ICP) avec mise en place de stent est depuis ce jour le traitement de référence.  Toutefois, malgré l’efficacité démontrée du clopidogrel en association à l’aspirine dans le cadre des syndromes coronaires aigus et/ou du stenting coronaire, nous déplorons toujours des récidives d’événements ischémiques. L’hypothèse d’une variabilité de réponse au clopidogrel a alors été proposée comme un des facteurs possiblement impliqués dans ces récidives.  2) Variabilité de réponse au clopidogrel : bases biologiques.  a) L’arrivée d’un concept : variabilité de réponse au clopidogrel.  Le clopidogrel est un inhibiteur irréversible de l’un des récepteurs plaquettaires à l’ADP, le P2Y12. Le clopidogrel administré par voie orale est une prodrogue qui nécessite une métabolisation hépatique par le cytochrome P450 pour se transformer en son métabolite
 
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