Développement d'un pôle de Biologie Systémique

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Développement d'un pôle de Biologie Systémique Demande présentée par la fédération de recherches Wolfgang Doeblin October 24, 2006 1 Objectif. Au laboratoire de mathématiques J.A. Dieudonné, certains chercheurs ont une activité reconnue (en particulier par des publications, voir la bibliographie) en rapport avec la modélisation des systèmes biologiques. Cependant, pour une majorité, leurs partenaires en biologie ne se trouvent pas dans la région niçoise. De façon réciproque, on peut constater une demande accrue de formalisation et de modélisation mathématique de la part des biologistes niçois à la fois pour l'interprétation de leurs données ( à l'IPMC, par exemple) et pour le test d'hypothèses (à l'ISBDC, par exemple). Cette situation est anormale, vue la richesse, la variété et la qualité locale des compétences en biochimie et, plus généralement, en biologie d'une part et en mathématiques d'autre part. Pour que ceci change, nous nous proposons d'établir et de maintenir à long terme des contacts rapprochés entre les mathématiciens du Laboratoire J.-A Dieudonné, les biologistes et biochimistes de l'UNSA, tout particulièrement avec l'Institut de Signalisation, Biologie du Développement et Cancer (ISBDC), dont trois équipes sont partenaires de ce projet. En nous appuyant sur la qualité scientifique mondialement reconnue des mathématiques, de la biochimie et de la biologie à l'UNSA, nous pouvons prévoir que ce rapprochement bien mené engendrera à court terme à l'UNSA un pôle de Biologie Systémique d'excellente réputation mondiale.

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Publié le : lundi 18 juin 2012
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Développement d’un pôle de Biologie Systémique
Demande présentée par la fédération de recherches Wolfgang Doeblin
1
Objectif.
October 24, 2006
Au laboratoire de mathématiques J.A. Dieudonné, certains chercheurs ont une activité reconnue (en particulier par des publications, voir la bibliographie) en rapport avec la modélisation des systèmes biologiques. Cependant, pour une majorité, leurs partenaires en biologie ne se trouvent pas dans la région niçoise. De façon réciproque, on peut constater une demande accrue de formalisation et de modélisation mathématique de la part des biologistes niçois à la fois pour l’interprétation de leurs données ( à l’IPMC, par exemple) et pour le test d’hypothèses (à l’ISBDC, par exemple). Cette situation est anormale, vue la richesse, la variété et la qualité locale des compétences en biochimie et, plus généralement, en biologie d’une part et en mathématiques d’autre part. Pour que ceci change, nous nous proposons d’établir et de maintenir à long terme des contacts rapprochés entre les mathématiciens du Laboratoire J.A Dieudonné, les biologistes et biochimistes de l’UNSA, tout particulièrement avec l’Institut de Signalisation, Biologie du Développement et Cancer (ISBDC), dont trois équipes sont partenaires de ce projet. En nous appuyant sur la qualité scientifique mondialement reconnue des mathématiques, de la biochimie et de la biologie à l’UNSA, nous pouvons prévoir que ce rapprochement bien mené engendrera à court terme à l’UNSA un pôle de Biologie Systémique d’excellente réputation mondiale. Concrètement, nos objectifs immédiats, visés par cette demande de PPF sont les suivants:
 Promouvoir une collaboration scientifique entre chercheurs biolo gistes, biochimistes et mathématiciens de l’UNSA:Les actions envis agées sont:
renforcer le dialogue par des séminaires, groupes de travail et autre ren contre; stimuler les demandes d’ANR communes; faire des demandes de bourses de thèses en cotutelle et de postdoc.
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 Favoriser les échanges avec la communauté internationale.
Les actions que nous proposons sont:
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l’accueil fréquent de chercheurs de renommée internationale pour des moyen nes durées (plusieurs semaines).
l’organisation conjointe d’une conférence internationale et d’une école d’été;
la participation à des conférences internationales pour les membres du PPF.
Projet du PPF.
La situation générale.Les progrès techniques de la génomique, et le défer lement de données d’expériences de type “omique” (génomiques, transciptomiques, protéomiques, etc) qui s’en est suivit, ont induit un grand bouleversement dans les pratiques de la recherche en biologie à l’échelle cellulaire et subcellulaire. Par exemple, la taille des systèmes étudiés a grandi, les barrières d’espèces ont été franchies (on peut étudier une même fonction à travers plusieurs es pèces). Cette nouvelle approche est symbolisée par l’émergence d’une nouvelle discipline de recherche: laSystems Biology(Biologie Systémique en français). Cette dernière a pour vocation d’étudier les relations et les interactions en tre les différents éléments d’un système biologique (par exemple, un réseau de gènes, une voie métabolique, un chemin de transduction de signal) pour en con cevoir des modèles pouvant interpréter les données et mener à des prédictions et des stratégies de contrôle. De nombreux centres de recherche sont apparus, dédiés spécifiquement à la Biologie Systémique. parmi les plus célèbres, citons l’Institute for Sytems Biology(USA,www.systemsbiology.org), leSystems Biology Institute(Japon,http://www.sbi.jp), leBiosystems Informatic In stitute(RoyaumeUni,http://www.biiuk.com), l’Institute for Molecular Sys tems Biology(Suisse,http://www.imsb.ethz.ch). En France, leGénopole( www.genopole.org) développe des initiatives en direction de la Biologie Sys témique. Constatons, pour terminer, qu’au niveau international, les instituts de Bi ologie Systémique réunissent toujours des compétences pluridisciplinaires, parmi lesquelles on retrouve fréquement l’informatique, mais plus rarement les math ématiques, à l’exception notable duWarwick System Biology Center (http://www2.warwick.ac.uk/fac/sci/systemsbiology) qui compte à sa source leMathematical Institute of Warwick.Nous souhaitons nous inspirer de cette expérience pour faire de l’UNSA un centre de Biologie Systémique s’appuyant sur de puissantes compétences en mathématiques.
Projet Scientifique.Pour comprendre la biologie et la biochimie du point de vue “système”, les mathématiques ont un rôle fondamental à jouer car elles apportent les outils nécessaires à une formalisation cohérente des modèles et
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à leur analyse. En retour, le cadre spécifique de la biologie révèle des prob lèmes abstraits pour lesquels il est intéressant d’inventer de nouvelles techniques mathématiques. Pour que cet enrichessement devienne une réalité pour les deux parties, il est nécessaire de maintenir un haut niveau de compétence et un fort dialogue entre chercheurs biologistes et mathématiciens. Nous nous proposons, avec l’aide de ce PPF, de créer les conditions idéales d’une collaboration se nourissant de la confrontation assidue entre la réalité biologique et l’abstraction mathématiques, pour qu’il en ressorte un savoirfaire et une culture particulière qui placeront l’UNSA dans la position d’un centre incontournable de la recherche en Biologie Systémique à l’échelle européenne et internationale. Le rapprochement durable des chercheurs en biologie et mathématiques né cessite une action volontariste telle que ce PPF. En effet, la collaboration pluridisciplinaire est toujours difficile à initier et à maintenir: elle demande beaucoup d’investissement personnel des chercheurs, et pénalise tout partic ulièrement la carrière des jeunes chercheurs puisque les résultats sont moins garantis que dans les sujets “balisés” et n’emportent que peu de succès à court terme (difficulté de publication). Ce PPF, par son effet structurant, est un formidable moyen pour que les recherches transdisciplinaires soient visibles, reconnues, donc valorisantes, donc pérènes. L’animation scientifique permise par ce PPF ouvrirait une porte vers l’Europe et l’International. Par cet accès, nous pourrions renforcer notre visibilité et nous hisser aux premiers rangs de la recherche mondiale. En nous positionant comme centre de formation, nous attirerions des étudiants aux parcours riches et variés. Pour que ce projet ambitieux prenne corps, il doit se baser sur un noyau dur de collaborateurs prêts à amorcer et entretenir le processus. A ce titre, notons qu’il existe déjà un sujet de collaboration actif impliquant S. Noselli (ISBDC) et L. Almeida (Laboratoire J.A Dieudonné). D’autre part, une autre collab oration se met en place en ce moment, qui implique F. Dayan, N. Mazure, J. Pouysségur (ISBDC) et E. Pécou, P.E. Jabin (Laboratoire J.A Dieudonné). Voir la description du contenu scientifique de ces projets cidessous. Notons également qu’un contact scientifique est déjà établit entre Y. Baraud (Labora toire J.A Dieudonné) et P. Barbry (IPMC). Notre initiative doit également tirer partie de l’excellent tissus scientifique de la région niçoise. Des collaborations soutenues existent déjà entre les partenaires de cette demande de PPF et des chercheurs appartenant à d’autres structures, par exemple l’INLN (J.A. Sépulchre), l’INRIA (J.L. Gouzet), l’INRA (E. Wa jnberg). Nous souhaitons renforcer ces collaborations et associer à toutes nos activités leurs membres intéressés.
Projet AnimationFormation.
Il existe à l’heure actuelle au Laboratoire J.A Dieudonné un séminaire hebdomadaire “Mathématiques et Applications”. (responsables: J.M. Gambaudo et P. Chossat). Nous souhaitons réserver une séance men suelle (une Session MathBio) pour les intervenants partenaires du PPF avec pour but l’émergence de nouvelles collaborations.
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Nous proposons des invitations fréquentes d’une durée moyenne pour des chercheurs réputés (au total quatre mois par an).
Nous souhaitons programmer dans deux ans une conférence internationale suivie d’une école d’été, dans l’objectif que leurs succès nous permette de réitérer cette action tous les deux ans.
Il est clair que, pour ancrer la culture “mathématiques et biologie”, il est souhaitable de la diffuser à tous les niveaux de la formation. Plusieurs ini tiatives sont en cours pour la promotion des mathématiques à la base de l’enseignement en biologie (P. Coquillard, F. Diener par exemple). Sans inclure à proprement parler le volet enseignement dans le PPF, nous souhaitons cependant accompagner et soutenir toutes les initiatives allant dans le sens de la pluridisciplinarité Biologie et Mathématiques.
Equipes.
Laboratoire J.A Dieudonné
Luis Almeida, CR CNRS: modèles de GinzburgLandau, EDP elliptiques non linéaires, modélisation de la fermeture dorsale de la Drosophile et de la cicatrisation.
statistiques, sélection de modèles.Yannick Baraud, Pr:
Patrick CassamChenai, CR CNRS: Sciences de la Nature, Physique/Chimie quantique.
Pierre Del Moral, Pr: Analyse de semigroupes, Principes de larges dévi ations, modèles d’interactions de particules et de FeynmanKac, Algo rithmes stochastiques.
Systèmes Dynamiques, Mathématiques pour la biFrancine Diener, Pr: ologie.
Christophe Giraud, MdC: traitement automatique de données  appren tissage  sélection, mélange d’estimateurs en statistiques, Fragmentation  Coalescence  Processus de branchement  Turbulence.
PierreEmmanuel Jabin, Pr: Chimiotactisme, Modèles pour l’immunologie, Dynamique des populations et modeles de selection/mutation.
Frédéric Patras, CR CNRS: Processus stochastiques et applications, Al gèbres de Hopf, QFT, Chimie quantique, Combinatoire des Groupes symétriques.
systèmes dynamiques, dynamique non linéaire, réguElisabeth Pécou, Pr: lation génétique de l’homéostasie du cuivre chez E. Hirae par l’opéron cop, régulation génétique des voies de la biolixiviation chez T. Ferooxidans.
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Alain Pumir, DR CNRS: Mécanique des fluides, dynamique non linéaire, équations de réactiondiffusion. Propagation d’ondes sur le muscle car diaque, Phototransduction chez la Drosophile.
Michel Rascle, Pr: EDP non linéaires; Optique géométrique faiblement non linéaire; Convergence de méthodes de relaxation et étude de leur approximation numérique; modèles mathématiques du chimiotactisme; Elastoplasticité dynamique; Transport des particules chargées; conver gence vers les équations de réactiondiffusion; Equations de Hamilton Ja cobi et applications à la génération de maillages; Modélisation mathéma tique du trafic automobile.
Magali Ribot, MdC: modelisation et simulation du chimiotactisme; analo gie avec les modeles de systemes autogravitants.
Sylvain Rubenthaler, MdC: Filtrage non linéaire, Calcul stochastique, Équation de Smoluchowski, Modélisation de rupture dans un modèle fi nancier, Maximum de vraisemblance, Couplage.
Institut de Signalisation Biologie du Développement et Cancer, UMR 6543
Equipe Robert Arkowitz: Croissance polarisée chez la levure.
Signalisation et morphogénèse épithéliale chezEquipe Stéphane Noselli: la Drosophile.
Kinases MAP (ERKs):Equipe Jacques Pouysségur: temporel Angiogénèse, signalisation de l’hypoxie.
Contrôle spatio
Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire, UMR 6097
Utilisation de la technologie des biochips d’ADNEquipe Pascal Barbry: pour l’étude des épithéliums normaux et pathologiques.
Collaborateurs extérieurs:
EPU SI: Pierre Bernhard.
INLN UMR 6618: Gil.
JacquesAlexandre Sépulchre, Bruno Cessac, Lionel
INRA UMR ROSE: Eric Wajnberg.
INRIA Projet Comore: JeanLuc Gouzé, Frédéric Grognard.
ChrisLaboratoire de Neurobiologie Vasculaire, UMR CNRSINSERM 615: tian Frelin.
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Justification des moyens financiers demandés.
Nous demandons au total 130000 euros pour la durée du PPF, répartis comme suit
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4 mois de professeurs invités par an (16 mois au total): 12000 x 4 = 48000 euros
1 Conférence+ Ecole d’été en 2009: 50000 euros
2 billets d’avion pour l’invitation de chercheurs outreatlantique: 2000 x 4 = 8000 euros
500 x 4=Frais de transport pour l’invitations d’orateurs de séminaires: 2000 euros
2 participations à des conférences par an: 2000 x 4 = 8000 euros
Equipement: 6 2000 x 7 =ordinateurs portables et 1 videoprojecteur: 14000 euros
Projets en cours
5.1 Projet de recherche: “Modélisation de la suture dor sale chez la Drosophile.” (S. Noselli, L. Almeida) Une collaboration est déjà en place entre l’ISBDC (responsable du projet, S. Noselli) et le Laboratoire J.A Dieudonné (responsable du projet, L. Almeida) pour étudier de nouveaux modèles mathématiques de réparation tissulaire en prenant comme source expérimentale un modèle bien connu: la suture dorsale chez les embryons de drosophile. Une étudiante (F. Pignolé) effectue sa thèse sur ce projet. Cette collaboration a déjà donné lieu au dévelopement d’un grand nombre d’outils biologiques, en particulier la mise en place de lignées op timisées pour la réalisation de films de Fermeture Dorsale (FD) et l’évaluation des possibilités de changement génétique des paramètres de fermeture pour per mettre la validation et l’amélioration des modèles mathématiques proposés. Le projet comporte également le dévelopement de programmes de traitement d’images adaptés aux films de FD et de programmes de simulation numérique des phénomènes observés.
1. Rousset R, Almeida L, Noselli S. Dorsal closure, forces for morphogenesis, Med Sci (Paris). 2003 AugSep;19(89):7857.
2. Rousset R, Almeida L, Noselli S. Drosophila morphogenesis: the Newto nian revolution. Curr Biol. 2003 Jun 17;13(12):R4945.
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5.2 Projet de Recherche: “Modélisation de la voie hypox ique.”(J. Pouysségur, E. Pécou, P.E. Jabin) L’équipe de Pouysségur est extrêmement intéressée par la modélisation et la simulation de la signalisation hypoxique, qui se trouve au coeur de leur théma tique de recherche. L’enjeu se situe dans la compréhension fine des mécanismes de régulation de la protéine Hypoxia Inducible Factor1 (HIF1). Plus par ticulièrement, dans le cadre de cellules cancéreuses, les membres de l’équipe étudient l’influence de HIF1 sur les zones sousoxygénées et sur la dynamique de croissance tumorale. Ce facteur de transcription est l’élément pivot du sys tème d’adaptation cellulaire au stress hypoxique. HIF1 cible en effet une série de gènes visant à modifier le microenvironnement (phénomène d’angiogenèse, modifications de l’espace extracellulaire, etc.), le métabolisme (vers la consom mation préférentielle de glucose en conditions anaérobies), ainsi que des facteurs contrôlant la mort cellulaire. D’un point de vue global, l’ensemble de ces élé ments HIF1dépendants permet à la tumeur de croître et de s’adapter sans cesse à des contraintes environnementales. La théorie proposée par l’équipe consiste à donner à FIH (Factor Inhibiting HIF1), un des senseurs d’oxygène connus à ce jour, un nouveau rôle de déterminant de la géographie génique. En d’autres termes, l’idée est que si un gène est induit a une localisation précise dans une tumeur, ce n’est pas le fruit du hasard, mais bien le résultat d’une contrainte fonctionnelle précise. Or une tumeur peut être vue comme une mosaïque de gradients d’oxygène, chacun centré autour d’un vaisseau sanguin. Les résultats de l’équipe montrent que FIH devrait jouer un rôle dans la localisation des gènes ciblés par HIF1 le long d’un tel gradient d’oxygène (Dayan et al. Cancer Res. 2006 [2]). La modélisation et la simulation devraient apporter une nouvelle brique dans cette hypothèse de travail. Elles devraient aussi amener un aspect quanti tatif à la théorie. Un tel travail s’inscrirait dans un double cadre: représen ter la signalisation moléculaire intracellulaire; puis replacer ces résultats dans un modèle d’environnement tumoral multicellulaire en constante progression. Il s’agira ensuite de mettre en parallèle les données théoriques avec les don nées expérimentales de quantification génique. Ceci permettant de mettre à l’épreuve la validité des modèles proposés et le degré de pertinence de chacun des paramètres biologiques intégrés. Un modèle fidèle permettrait de prédire l’impact d’une thérapie antitumorale ciblant la voie HIF, et perturbant la dy namique d’adaptation au stress hypoxique.
1. Pouyssegur J, Dayan F, Mazure NM., Hypoxia signalling in cancer and ap proaches to enforce tumour regression. Nature. 2006 May 25;441(7092):437 43.
2. Dayan F, Roux D, BrahimiHorn MC, Pouyssegur J, Mazure NM. The oxygen sensor factorinhibiting hypoxiainducible factor1 controls expres sion of distinct genes through the bifunctional transcriptional character of hypoxiainducible factor1alpha.Cancer Res. 2006 Apr 1;66(7):368898.
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Bibliographie sommaire
Nous ne donnons ici que quelques références concernant les articles les plus significativement orientés des mathématiques vers la biologie.
Derbel L., Jabin P.E. The set of concentration for some hyperbolicmodels of chemotaxis.To appear J. Hyperbolic Differ. Equ
DeAngelis E., Jabin P.E. Models of therapeutical actions related totumor and immune system competition. Math. Methods Appl. Sci. 2005;28(17) : 20612083.
Diekmann O., Jabin P.E., Mischler S., Perthame B., "The dynamics of adaptation : an illuminating example and a HamiltonJacobi approach". Th. Pop. Biol. 2005; 67 :257271.
Pecou E, Maass A, Remenik D, Briche J, Gonzalez M. Related Articles, A mathematical model for copper homeostasis in Enterococcus hirae. Math Biosci. 2006 Oct;203(2):222239.
Pecou E, Splitting the dynamics of large biochemical interaction networks. J Theor Biol. 2005 Feb 7;232(3):37584.
Pumir, A., A. Arutunyan, V.I. Krinsky and N. Sarvazyan. 2005. Gen esis of ectopic waves : role of coupling, automaticity and heterogeneity. Biophys.J. 89:23322349.
Takagi, S.,A. Pumir, D. Pazo, I. Efimov, V. Nikolski and V. Krinsky. 2004. Unpinning and removal of a rotating wave in cardiac muscle. Phys. Rev.Lett 93:058101.
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