Le cancer est le résultat de la multiplication anarchique de cellules anormales d'un tissu qui échappent aux mécanismes habituels de différentiation et de régulation lors de leur multiplication Ces cellules sont capables d'envahir un tissu normal avoisinant en le détruisant puis de migrer dans d'autres compartiments de l'organisme pour former des métastases Toutefois cette définition est très récente En effet le cancer est une maladie qui existerait depuis l'apparition des premiers tissus vivants organisés tant chez les plantes que chez les animaux et par conséquent chez l'homme

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1 Le cancer est le résultat de la multiplication anarchique de cellules anormales d'un tissu, qui échappent aux mécanismes habituels de différentiation et de régulation lors de leur multiplication. Ces cellules sont capables d'envahir un tissu normal avoisinant, en le détruisant, puis de migrer dans d'autres compartiments de l'organisme pour former des métastases. Toutefois cette définition est très récente. En effet, le cancer est une maladie qui existerait depuis l'apparition des premiers tissus vivants organisés, tant chez les plantes que chez les animaux et par conséquent chez l'homme. Des tumeurs osseuses ont été trouvées sur des squelettes d'animaux préhistoriques. Dès l'antiquité, les hommes ont pris conscience de cette maladie. Au quatrième siècle avant Jésus Christ, Hippocrate fut le premier à la définir et lui donne le nom de « carcinome » qu'on traduira en latin par cancer. Jusqu'au dix huitième siècle, beaucoup de médecins relatent des cas de cancer, mais c'est plus récemment que l'idée du cancer s'est structurée scientifiquement: Perceval Pott (1714-1788) prouve l'existence du cancer professionnel ; Xavier Bichat (1771-1802) montre que malgré différentes localisations, les cancers ne résultent que d'une seule et même maladie ; Claude Anthelme Récamier (1774-1852) introduit la notion de métastase. L'emploi du microscope a constitué un tournant décisif dans la recherche sur le cancer. Il a permis à partir de données anatomopathologiques de construire la théorie cellulaire du cancer.

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Le cancer est le résultat de la multiplication anarchique de cellules anormales d’un tissu, qui échappent aux mécanismes habituels de différentiation et de régulation lors de leur multiplication. Ces cellules sont capables d’envahir un tissu normal avoisinant, en le détruisant, puis de migrer dans d’autres compartiments de l’organisme pour former des métastases. Toutefois cette définition est très récente. En effet, le cancer est une maladie qui existerait depuis l’apparition des premiers tissus vivants organisés, tant chez les plantes que chez les animaux et par conséquent chez l’homme. Des tumeurs osseuses ont été trouvées sur des squelettes d’animaux préhistoriques. Dès l’antiquité, les hommes ont pris conscience de cette maladie. Au quatrième siècle avant Jésus Christ, Hippocrate fut le premier à la définir et lui donne le nom de « carcinome » qu’on traduira en latin par cancer. Jusqu’au dix huitième siècle, beaucoup de médecins relatent des cas de cancer, mais c’est plus récemment que l’idée du cancer s’est structurée scientifiquement: Perceval Pott (1714-1788) prouve l’existence du cancer professionnel ; Xavier Bichat (1771-1802) montre que malgré différentes localisations, les cancers ne résultent que d’une seule et même maladie ; Claude Anthelme Récamier (1774-1852) introduit la notion de métastase. L’emploi du microscope a constitué un tournant décisif dans la recherche sur le cancer. Il a permis à partir de données anatomopathologiques de construire la théorie cellulaire du cancer. Dès lors la chirurgie est apparue comme l’arme la plus efficace contre cette maladie. La découverte des rayons X et de la radioactivité a ouvert la voie à de nouvelles thérapies. A partir de 1912, les recherches ont été orientées vers la compréhension du mécanisme de l’apparition du cancer. La compréhension du cancer et de l’arsenal thérapeutique n’ont alors cessé de s’améliorer. A la fin du dix-neuvième siècle on commence à pressentir une voie thérapeutique. L’hormonothérapie intervient, dans les mécanismes hormonaux, pour éviter la stimulation par les hormones de la prolifération des cellules tumorales. En effet, il a été constaté que l’ovariectomie bilatérale améliore les conditions de vie de femmes souffrant de cancer du sein. En 1941, Huggins observe que la castration bilatérale diminue de façon considérable les douleurs dues au cancer de la prostate en phase métastase. Ces observations montrent l’hormono-dépendance de ces cancers. L’hormonothérapie se fonde sur trois mécanismes d’action, la disparition de l’hormone circulante, l’inhibition de la synthèse du dérivé actif ou le blocage du récepteur hormonal. Il existe aussi des traitements très ciblés comme l’utilisation de diphosphonate qui freine l’ostéolyse lors de métastases osseuses ou de l’interféron et de l’interleukine qui stimulent entre autre le système immunitaire et donnent de bon résultat sur certain type de cancers. Une autre voie thérapeutique concerne la chimiothérapie, qui fait appel à la capacité de certaines molécules à favoriser la mort des cellules cancéreuses. La chimiothérapie fut initiée pendant la deuxième guerre mondiale par les américains avec la publication des résultats d’utilisation de la
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moutarde azotée caryolysine sur des patients atteint du syndrome lymphoprolifératif ou maladie de Hodgkin. D’autres agents alkylants ont été développés par la suite comme le cyclophosphamide, un composé très utilisé à l’heure actuelle et qui l’est depuis 1950. En 1948, Farber observe des réponses transitoires sur des LLA (leucémie lymphoïde aigue) grâce à l’utilisation d’un antifolate. En 1956, Li rapporte des cas de guérisons de choriocarcinome grâce au méthotrexate. A la même époque, Heidelberger développe le premier analogue des pyrimidines, le 5 fluorouracile. Il faut attendre les années 1970 pour voir apparaître les alcaloïdes de la pervenche, la procarbazine, le cysplatine et les anthracyclines dont deux d’entre elles font l’objet de ce mémoire. Elles seront, d’ailleurs, amplement abordées dans un chapitre qui leur est consacré. Dans les années 1990, sous l’impulsion de l’industrie pharmaceutique et grâce à la prévention d’effet secondaire, on assiste au développement des taxanes, des inhibiteurs des topo-isomérases I et II, de l’oxaliplatine et de la Gemcitabine. En chimiothérapie clinique, l’usage veut que des molécules à cible différentes soient utilisées en association. Une soixantaine de produits actifs sont utilisés et parmi eux une quinzaine, dont les anthracyclines, le sont  dans 80 % des traitements (Cvitkovic-Bertheault 1999). Les récents progrès, sur la connaissance et la compréhension des mécanismes cellulaires dans les tissus sains et tumoraux, ont mis en lumière de nombreux processus de transmission de signaux. Grâce à ces découvertes, on a commencé à mettre au point des anticorps capables de neutraliser certains transmetteurs des cellules cancéreuses. Toutefois ces nouvelles thérapies, aussi prometteuses soient elles, sont très spécifiques. C’est pourquoi la chimiothérapie est encore très employée malgré les effets secondaires qui peuvent en résulter. Parmi les agents chimiothérapeutiques les plus utilisés en milieu clinique pour le traitement de formes variées de cancers figures les anthracyclines. Cette famille d’agents anti-tumoraux, développée il y a plusieurs décennies, regroupe de nombreuses molécules analogues. Parmi les anthracyclines les plus utilisées, encore a ce jour, on retrouve l’Adriamycine (Doxorubicine). Plusieurs mécanismes d’actions ont été depuis longtemps décrits dans la littérature scientifique pour expliquer leurs effets cytotoxiques anti-tumoraux, ainsi que leur effets secondaires (en particulier lié à la toxicité cardiaque). Cependant, les résultats de ces recherches sont parfois contradictoires. D’ailleurs, si beaucoup de groupes de recherche se sont penché sur l’étude de ces mécanismes, ils se sont souvent focalisés sur un seul mode d’action de ces molécules. A ma connaissance, peu d’études se sont intéressées à l’impact simultané des anthracyclines aux différentes cibles. Bien que ces agents soient connus depuis bon nombres d’années, le fait qu’ils soient encore utilisé par les praticiens du milieu clinique, justifie de s’attarder encore sur l’étude de leur mécanismes.
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C’est la raison pour laquelle, au sein de mon équipe de recherche, mon travail c’est focalisé sur l’amélioration de la compréhension des mécanismes d’action de l’anthracycline la plus utilisé jusqu'à ce jour, l’Adriamycine. En particulier, le travail que j’ai réalisé concerne une étude comparative de cet agent avec un analogue prometteur : l’idarubicine. Cette molécule est décrite comme plus active et moins cardiotoxique (puisqu’elle produirait moins d’espèce réactive de l’oxygène). Principalement durant mon travail, je me suis intéressé à l’étude de différentes doses d’anthracyclines sur le cycle cellulaire (effet anti-prolifératif) et sur l’induction de l’apoptose (effet cytotoxique). Par conséquent, l’utilisation d’un outil assurant une bonne sensibilité et l’obtention simultanée et rapide de telles données s’est avéré indispensable pour mener a bien ce projet. La vidéomicrofluorimétrie numérique quantitative c’est trouvée être une bonne méthode puisqu’elle englobe ces qualités. Cette technique, associée à l’analyse d’images numériques et l’analyse statistique multiparamétrique des données récoltées, permet, au moyen de fluorochromes, de marquer simultanément divers compartiments de cellules vivantes isolées et d’acquérir des informations d’ordre morphométriques et fonctionnelles. Le marquage cellulaires est assuré par 3 sondes fluorescentes : la Hoechst 33342 (pour l’ADN), le rouge Nil (pour la membrane plasmique) et la Rhodamine 123 (pour les mitochondries). Afin de cibler les doses qui présentent un intérêt pour notre étude, nous avons dans en premier lieu évalué des paramètres pharmacodynamiques de bases comme la concentration inhibitrices 50% (IC50) ou 100% (IC100). Nous espérons qu’a terme, cette étude pourra aider à la compréhension des mécanismes d’action complexe de tels agents chimiothérapeutiques pour une utilisation clinique mieux contrôlée. En particulier cette étude est complémentaire à une autre étude focalisée sur la production d’espèce réactive de l’oxygène, réalisé parallèlement au sein du laboratoire. Au final, cette étude pourrait apporter des éléments de réponse aux interrogations sur la moindre cardiotoxicité de l’idarubicine par rapport au autres anthracyclines couramment employées.           
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I/ LE CYCLE CELLULAIRE  Le cancer est le résultat d’une croissance cellulaire incontrôlée, due à des modifications sur l’ADN (Anon, 1987). Ces modifications portent sur des gènes codant pour des protéines intervenant dans le contrôle du cycle et de la prolifération cellulaire. Le cycle cellulaire est l’ensemble des modifications que subit une cellule entre sa formation, à partir de la division d’une cellule mère, et le moment de sa division en deux cellules filles grâce à la mitose. Il comprend 2 phases principales: - Une phase de croissance (augmentation de la masse) ; cette phase préparatoire occupe la plus grande partie du cycle cellulaire, on l’appelle l’interphase. - Une phase de division ; après avoir grossi la cellule se scinde en deux cellules filles. Cette phase de division, très courte comparée à l’interphase, s’appelle la mitose.  A/ Description générale 1/ L’interphase  a/ la phase G0 : Cette phase est en fait hors du cycle ; elle est aussi appelée phase de quiescence. Il s’agit d’une phase d’attente au cours de laquelle la cellule peut : - se différencier (Maillet 1995) - se mettre en attente jusqu'à ce qu’un signal lui fasse changer d’état pour retourner dans le cycle (Foster I 2008) - entrer en apoptose.  La phase G0 est caractérisée par une faible activité transcriptionnelle et enzymatique et un transport membranaire réduit ; les cellules y sont de plus petite taille et à 2n chromosomes.  b/ la phase G1 : Cette phase, la première du cycle, est caractérisée par une grande activité transcriptionnelle et enzymatique. La durée de cette phase est variable et conditionne le temps de génération (Anon, 1987) ; dans les cellules cancéreuses sa durée est de l’ordre d’une dizaine d’heures. La quantité d’ADN reste constante au cours de cette phase.  c/ la phase S : cette phase correspond à la phase de synthèse de l’ADN. Elle dure de 6 à 8 heures. Au cours de cette phase, la quantité d’ADN va passer de 2n à 4n chromosomes.  d/ la phase G2 : une fois la réplication de l'ADN terminée, la cellule tétraploïde (4n chromosomes) entre dans cette phase. Elle dure quelques heures, temps nécessaire pour que la cellule vérifie que la phase de réplication a été correctement effectuée avant d'entrer en mitose.   
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 2/ La mitose (phase M)  La mitose est la phase de division de la cellule. Au sein de cette phase, il faut distinguer la caryodiérèse (séparation de l’ADN) et la cytodiérèse (séparation du cytoplasme des deux cellules filles) qui clôture le cycle. La caryodiérèse comprend 4 grandes étapes : la prophase (condensation des chromosomes, fragmentation de l’enveloppe nucléaire), la métaphase (poursuite de la condensation des chromosomes, mise en place des microtubules), l’anaphase (partage des chromosomes et migration des chromatides aux deux pôles de la cellule, apparition du sillon de division) et la télophase (arrêt de la migration, décondensation et déspiralisation des chromosomes, formation de la membrane nucléaire) (Maillet 1995).   B/ Régulation   Tout au long de son déroulement, le cycle cellulaire passe par plusieurs points de contrôle qui permettent ou non sa poursuite. De nombreuses molécules (en particulier des protéines) interviennent dans ces processus. Parmi ces molécules, on trouve des protéines effectrices comme les cyclines et les cdk (cycline dependent kinase) qui forment des complexes enzymatiques capables de phosphoryler d’autres protéines afin qu’elles deviennent biologiquement actives. On trouve aussi des protéines régulatrices qui vont influer sur des protéines effectrices. On peut en citer des exemples, les protéines de la famille P21 empêchent la formation du complexe cdk/cycline (Bassaglia 2001). Les protéasomes et les protéines responsables de l’ubiquitination  interviennent également dans la régulation des protéines effectrices. Les protéasomes sont des complexes protéiques dont l’activité protéolytique permet de dégrader partiellement ou totalement des protéines en fonction de la quantité d'ubiquitine qui est fixée à la protéine à réguler. Leur action entraîne la disparition des protéines effectrices devenues inutiles à la poursuite du cycle. Le point de départ du cycle cellulaire est ce que l’on appelle le point de restriction G1-S. C’est lui qui conditionne le devenir de la cellule. Une cellule qui ne passe pas le point de restriction entrera en phase G0. Cependant, le passage du point de restriction ne garantie pas que le cycle arrivera à son terme car il existe de nombreux autres points de contrôle qui peuvent conduire à l’arrêt du cycle et à la mort de la cellule.  Le point de restriction est en fait un ensemble de processus impliquant des protéines qui permettent la progression dans le cycle et d’autres qui l’inhibent. Parmi les protéines a action positive on trouve les  facteurs de croissance qui induisent la synthèse de la cycline D et du cdk2 qui sont impliqués avec cdk4 et la cycline E dans le passage de la phase G1 vers la phase S ( fig. 4 ). La durée de leur action est importante car leur durée de vie est limitée. Lorsque le signal induit par les facteurs de croissance ne dure pas assez longtemps, les taux de cycline D et cdk chutent condamnant les cellules à retourner en G0.
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Les complexes cdk4/cycline D et cdk2/cylcine E forment le SPF (S phase promoting factor) qui phosphorylent la protéine Rb. Dans les conditions normales, la protéine Rb forme un complexe avec E2F (fonction inhibitrice). La phosphorylation de Rb entraîne la libération de E2F qui est un facteur de transcription de nombreux enzymes de la phase S (Foster I 2008). A ce stade, la cellule effectue un contrôle de son ADN au moyen d’un mécanisme complexe et encore pas bien élucidé impliquant la P53 (Foster I 2008). Le taux des protéines de la famille P53 augmente lors des lésions sur l’ADN. Ces protéines augmentent l’expression des P21 qui inhibent la formation du complexe cdk4/cycline D et donc la poursuite du cycle cellulaire. Si l’ADN n’est pas réparé, l’augmentation des P53 peut conduire à la mort cellulaire par apoptose(Foster I 2008).  Au cours du cycle, il y a une variation permanente des complexes cdk/cycline ( fig. 4 ). Chaque phase du cycle est marquée par un complexe différent. Ainsi au début de la phase S, il y a synthèse de la cycline A. Associée a la cdk2, elle initie la synthèse de l’ADN (Foster I 2008). Une fois la synthèse terminée la cellule rentre en phase G2, commence alors une phase de contrôle de l’ADN. Si l’ADN n’est pas réparé les cellules entrent en apoptose. Quand l’ADN est intact la cellule continue dans le cycle cellulaire En fin de phase G2, la phosphorylation du complexe cdc2 / cycline B entraîne l’entrée en mitose de la cellule. Ce complexe est aussi appelé MPF (phase M promoting factor).  MORT CELLULAIRE  Au cours de la  vie, les cellules d’un organisme se reproduisent pour accroître leur nombre, mais il arrive que certaines meurent. La mort cellulaire peut survenir accidentellement suite à une modification de l'environnement cellulaire (privation de nutriment, présence de substances toxiques, modification brutale des paramètres physico-chimiques du milieu). Cette mort peut aussi avoir une origine liée au développement de l'organisme au cours de l'embryogenèse (cas du nématode Caernorhabditis elegans ) ou l'élimination de cellules mutantes. Les observations microscopiques de cellules mourantes par Kerr dans les années 1960 et les travaux de Wyllie et Currie dans les années 1970 ont permis de montrer par des différences morphologiques, qu'au moins deux mécanismes peuvent intervenir lors de la mort cellulaire: la nécrose et l'apoptose (Kerr 2002). Cependant, au gré des découvertes les terminologies évoluent. On dénombre à l’heure actuelle au moins six termes pour parler de mort cellulaire : Apoptose, Nécrose, Oncose, Mort cellulaire programmée, Pyroptose et Autophagie (Flink SL, Cookson BT 2005, ChowDhury I et al 2006, Krysko DV et al 2008). Certains sont identifiés par des mécanismes reconnus, d’autres sont des termes relatif a un état ou une voie .    A/ LA NECROSE
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La nécrose est couramment utilisé pour décrire la mort cellulaire accidentelle non apoptotique. Toutefois, ce terme est de plus en plus utilisé par les pathologistes pour évoquer la présence de tissus ou de cellules mortes. Ce terme représente la phase terminale, le plus souvent en absence de phagocytose, de la mort cellulaire quelque soit le mécanisme qui a entraîné cet état. Cet état est caractérisé par l’équilibre entre la cellule et le milieu extérieur et signifie donc que la membrane plasmique n’est plus étanche et qu’elle ne remplit plus ces fonctions (Flink SL, Cookson BT 2005).  B/ MORT CELLULAIRE PROGRAMME Apoptose et mort cellulaire programmé sont souvent utilisé comme synonyme. Pourtant, ce terme concerne la mort cellulaire dont les conditions sont inscrites dans les gènes indépendamment du mécanisme employé (Flink SL, Cookson BT 2005).  C/ L’ONCOSE La nécrose est un processus non spécifique qui ne nécessite pas d'énergie. Elle intervient lors d'un changement brutal dans l'environnement de la cellule qui occasionne des lésions irréversibles déséquilibrant l'homéostasie cellulaire. Elle fait intervenir les lysosomes. La nécrose se traduit par un gonflement cellulaire, une porosité membranaire et une destruction des organites cellulaires. La cellule finit par éclater et le contenu cellulaire est libéré dans le milieu extracellulaire. Dans les tissus ,  la nécrose s'accompagne d'une réaction inflammatoire  D/ L’AUTOPHAGIE L’autophagie désigne un mécanisme de mort cellulaire qui fait intervenir des vacuole de digestion. Contrairement a l’oncose, il n’est pas du a une agression extérieure mais intervient durant le développement des vertébrés et serai probablement un processus ancien (Flink SL, Cookson BT 2005, ChowDhury I et al 2006) ou un processus de survie du a un manque de nutriment et de facteur de croissance (Krysko DV et al 2008). Elle se caractérise par des modifications morphologiques : vacuolisation, dégradation des composants cytoplasmiques et une légère condensation de la chromatine. Le processus d’autophagie est un processus très régulé qui commence par une séquestration du matériel cytoplasmique au sein d’une double membrane appelé : autophagosome. Ce processus est sous le contrôle de GTPases et de phosphatidylinositol kinases. Les autophagosomes fusionnent alors avec les lysosomes grâce à un mécanisme impliquant les microtubules. Cette fusion des vésicules entraîne la dégradation des organites cellulaires. In vivo , ces cellules sont phagocytées par leurs voisines. (Flink SL, Cookson BT 2005, ChowDhury I et al 2006, Krysko DV et al 2008). Ce processus qui fait intervenir les lysosomes n’induit pas d’inflammation.
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 E/ LA PYROPTOSE la Pyroptose est un mécanisme de mort cellulaire décrit dans les infections à salmonelles ou à shigelles. Elle ne fait intervenir que la caspase-1. Celle-ci est une caspase qui n’est pas impliqué dans l’apoptose mais dans la réponse inflammatoire. En effet, son action entraîne la formation de cytokines inflammatoires actives (IL-1 β et IL-18). Le mécanisme de cette forme de mort est différent de l’apoptose et entraîne l’inflammation. On observe ce type de mort dans les cellules immunitaires, du système nerveux central et système cardiovasculaire (Flink SL, Cookson BT 2005). Morphologiquement, elle se caractérise par une vacuolisation et un gonflement progressif des mitochondrie et du Réticulum Endoplasmique (ChowDhury I et al 2006).  F/ L'APOPTOSE 1/ Rôle et facteurs déclenchants L’apoptose joue un important rôle biologique dans le fonctionnement de l’organisme au même titre que la différenciation et le cycle cellulaire (Feldmann 1999). Certaines maladies proviennent d'une déficience dans le processus apoptotique (cas du cancer) alors que d'autres telles que les maladies neurodégénératives sont causées par un processus apoptotique excessif. L’apoptose peut intervenir à tous les stades de la vie. Au cours de l'embryogenèse, elle permet d'éliminer les tissus devenus inutiles comme les membranes interdigitales ou les neurones qui n'ont pas créé de synapses. Elle permet la sélection des lymphocytes dans le thymus ou encore l'involution de la glande mammaire après une période d'allaitement (Seve et al 2002). Elle joue aussi un rôle dans l'élimination des cellules dont le fonctionnement dévie du cycle cellulaire normal ou qui présentent des atteintes chromosomiques. Contrairement à l’oncose, l'apoptose est un phénomène actif et complexe qui fait intervenir une cascade de facteurs et qui consomme de l'énergie sous forme d’ATP. L'apoptose peut être due à un déséquilibre de l'homéostasie cellulaire, comme une forte baisse transitoire de la concentration intra cellulaire en ATP (Izyumov et al 2004). Une certaine concentration en Zinc semble prévenir l’activation de certaines caspases. Ainsi une diminution de cette concentration entraîne le déclenchement de l’apoptose (Seve et al 2002, Stephanidou M et al 2006, Faa G et al 2008). Certaines molécules exogènes présentes dans l'environnement ou utilisées comme des substances thérapeutiques peuvent aussi entraîner l'apoptose. De nombreux agent pathogènes (virus, bactéries, levures et parasites) peuvent aussi être a l’origine d’un déclenchement de l’apoptose (Flink SL, Cookson BT 2005).  2/ Modifications morphologiques
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 Les cellules apoptotiques présentent les mêmes caractéristiques particulières quels que soient les tissus d’origine. Contrairement aux cellules nécrotiques, les cellules apoptotiques montrent un rétrécissement cellulaire (Kerr 2002) et une condensation de la chromatine suivie de la fragmentation de l'ADN (Feldmann 1999) qui se termine par une fragmentation de la cellule en corps apoptotiques. Au cours du processus apoptotique la membrane expose sur sa face externe la phosphatidyl serine signalant ainsi son état aux macrophages (Fadok et al 1992, Erwig, L.-P., Henson, P.M. 2008),  puis elle devient peu à peu perméable. Au niveau mitochondrial, on observe une baisse du potentiel membranaire due à la dislocation de la chaîne de transport des électrons et du métabolisme énergétique au niveau du Cytochrome C. Cette dislocation est consécutive à l'action de facteurs apoptotiques ayant pour cible la mitochondrie (Green et al 1998). La libération du cytochrome c serait un évènement précoce de l'apoptose (Bossy-Wetzel et al 1998) et certainement à l'origine de la diminution du potentiel membranaire. De plus le cytochrome c est impliqué dans l'activation des caspases (Green et al 1998). La figure 6 résume les modifications cellulaires caractéristiques du processus apoptotique.
Altérations Altérations Altérations de Altérations Mitochondriales Membranaires L'ADN Morphologiques   - Exposition externe de la - Clivage internucléosomal. - Diminution du volume - Diminution du ψ m . Phosphatidyl Sérine. cellulaire. -- EOxxpyrdesastiioonn  ddee s7 cAaErd iolipines. - Perte de l'intégrité. -n  uCcolénadierne sdatei loan  cphérroi matine- Augmentation de la . - Diminution de la capacité  granulosité. à fixer les anticorps. - Emission de corps apoptotique   Fig.6: Modification morphologique et événement remarquable au cours de l'apoptose (d'après Lecœur et al.1999)  3/ Vue d’ensemble du mécanisme d'apoptose et des enzymes impliqués L'apoptose peut s'activer par deux voies différentes (fig. 7), parfois complémentaires, la voie intrinsèque ou mitochondriale, et la voie extrinsèque ou des récepteurs de mort. Ces deux voies font intervenir des cascades d’enzymes au centre desquelles on trouve, les caspases.   Les caspases sont des protéases qui coupent les molécules après un résidu aspartate et qui présentent un résidu cystéine dans leur site actif (Alnemri et al 1996). Elles sont présentes dans la cellule sous forme de procaspase inactive (Earnshaw et al 1999) et sont activées par des stimuli
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apoptotiques ou inflammatoires. Il existe donc des caspases apoptotiques (Casp-2, 3, 6, 7, 8, 9, 10) et des caspases inflammatoires (Casp-1, 4, 5, 11, 12, 13, 14). Les caspases sont impliquées dans d’autres mécanismes que celui de l’apoptose. Elles ont aussi un rôle physiologique dans la différentiation, prolifération des lymphocytes et immunitaire (Chowdhury I et al 2008). Cependant, les caspases sont au cœur du système enzymatique de l'apoptose. On en distingue deux groupes. Les caspases initiatrices (Casp-2, 8, 9 et 10) qui sont responsables du déclenchement des cascades d'activation du second groupe: les caspases effectrices (Casp-3, 6 et 7). Les caspases effectrices clivent de nombreuses protéines, notamment des enzymes parmi lesquelles on trouve la CAD (caspase actived Dnase) responsable de la fragmentation de l'ADN. Ces enzymes sont aussi des protéases qui digéreront le cytosquelette (gelsoline, fodrine) et des protéines constitutives telles que les lamines dont le clivage est responsable de la condensation de la chromatine et du bourgeonnement et de la fragmentation du noyau. D'autres protéases digèrent les facteurs de survie (Bcl-2). Les caspases ne sont pas les seules protéines impliquées dans le mécanisme de l'apoptose ; de nombreux autres substrats ont été identifiés et la liste s'allonge de jour en jour (Earnshaw et al.1999). Parmi ces molécules, on a des substrats cellulaires des caspases effectrices, des molécules régulatrices anti et pro-apoptotiques et des protéines de transmission du signal qui déclenchent l'apoptose. Les protéines régulatrices appartiennent entre autre à la famille de Bcl-2 qui se scinde en deux groupes fonctionnels. Le premier groupe, comprenant Bcl-2, Bcl-X L, a une fonction anti apoptotique. Ces protéines se situent principalement sur la membrane externe des mitochondries où elles bloquent la perméabilité membranaire à l'origine de la libération du Cytochrome C (Cyt C). On les trouve aussi sur le réticulum endoplasmique (RE) où elles empêchent la libération du calcium (Vander Heiden et al 1997). Le deuxième groupe comprend deux sous-groupes, présentant des structures différentes, qui ont une fonction pro apoptotique. On y distingue Bak, Bax, Bid. Dans les cellules vivantes, la Bcl-2 serait associé à Bax et a Bak. Tout événement (signal apoptotique, stress oxydatif) qui vient perturber cette liaison inhibitrice entraîne la formation de pores par Bak et Bax qui perméabilisent la membrane mitochondriale et qui laissent sortir le Cyt C (Susnow et al 2009) et entraînent une dépolarisation de la mitochondrie (Burg ED et al 2006). Parmi les protéines de transmission du signal, on retrouve plusieurs types de molécules en fonction de la voie apoptotique empruntée. Dans la voie mitochondriale, on a un ensemble hétérogène de molécules situées en amont ou en aval du dérèglement mitochondrial conduisant à l'activation de la caspase-9. En amont, on trouve entre autre P53 qui s'active lors d'une mutation de l'ADN. La P53 agit, dans un premier temps, comme un frein de secours au cycle cellulaire permettant à la cellule de tenter de réparer les dommages subis par
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l’ADN. Si les Dommages s’avèrent irréparables alors la P53 déclenche l’apoptose. Elle P53 active Bax et inhibe Bcl-2 qui déclenche le dérèglement mitochondrial. De plus, elle favoriserait la transcription du FAS (Chowdhury I et al 2006). Il en résulte la libération du Cytochrome c qui participe à la formation de l'apoptosome (forme complexe activé de la caspase 9). La mitochondrie libère d'autres molécules comme le complexe Smac/DIABLO et AIF (apoptose inducing factor). Smac/DIABLO favorise l'apoptose en séquestrant des inhibiteurs de l'apoptose. Quant à AIF, il est transporté dans le noyau où il participe au clivage de l'ADN en augmentant la sensibilité de celui ci aux nucléases, via  un mécanisme indépendant des caspases. La voie des récepteurs de mort fait intervenir des récepteurs transmembranaires qui lorsqu'ils sont stimulés, conduisent à l'activation de la caspase-8. Cette voie fait intervenir des messagers extracellulaires. On parle, alors, de voie extrinsèque. Ces récepteurs sont trimériques et appartiennent à la superfamille des TNF, comprenant entre autre Fas/CD95 présent dans la lignée lymphoïde. Les monomères séparés dans la membrane se rapprochent et s'associent en présence de leur ligand spécifique pour initier l'apoptose. En fonction du type de récepteur, des protéines adaptatrices intracellulaires participent à l'activation des caspases. Le complexe protéique [ligand - récepteur -protéine adaptatrice – procaspase] est appelé DISC (Death Inducing Signal Complex). (Rupinder SK et al 2007).   III/ LES ANTHRACYCLINES  A/ généralité Les anthracyclines sont des molécules d’origine fongique dont les propriétés anticancéreuses ont été établies à la fin des années 1950. La première anthracycline découverte et utilisée fut la daunorubicine. Dans les années 1960, la doxorubicine (adriamycine) a été développée à partir d’un mutant de Streptomyces pacetius ( S. caesius ). En 1976, il est apparu une troisième génération de ces molécules avec l’idarubicine, d’origine synthétique, obtenue par le remplacement du radical méthoxyl de l’aglycone de la daunorubicine (Pharmacia & Upjhon 1996). Les anthracyclines sont actives contre les leucémies (LLA, LMA) et les lymphomes (maladie de Hodgkin) mais aussi contre de nombreuses tumeurs solides (sarcomes osseux et tissulaires, neuroblastomes, carcinomes du sein, de l’ovaire). Malgré une toxicité qui s’exprime sur divers organes (cardiotoxicité à dose cumulative et hémotoxicité dose dépendante), elles figurent parmi les molécules anticancéreuses les plus utilisées.  B/ cibles cellulaires
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