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Modéliser et ajuster son traitement. ER - PL Page 1 sur 14 Modéliser et ajuster son traitement EXPOSE (commentaires résumés des projections) FIGURES I – Aperçu sur la pratique et l'utilité des représentations graphiques. Variabilité de la force physique pris comme exemple 1. Mise en évidence des périodes remarquables : Poussée de l'adolescence Stabilité relative de l'âge mûr Perte de potentiel par accident ou maladie 2. Introduction à la statistique. Seul le graphique peut faire penser que l'enquête porte peut-être sur une population hétérogène (2 origines différentes ?) 3.
  • constatation fréquente de l'amélioration de confort
  • fenêtre thérapeutique au fil des années
  • seuil thérapeutique
  • symptômes parkinsoniens
  • dosage
  • doses
  • dose
  • traitements
  • traitement
  • maladie
  • maladies
Publié le : lundi 26 mars 2012
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Source : parkaidants.medicalistes.org
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Modéliser et ajuster son traitement

EXPOSE (commentaires résumés des projections) FIGURES
0 – Signification de quelques
I – Aperçu sur la pratique et l’utilité des représentations graphiques.
termes cités



Variabilité de la force physique pris comme exemple



1. Mise en évidence des périodes remarquables :
1 – Evolution, avec l’âge, de la
Poussée de l’adolescence
force physique d’un individu.
Stabilité relative de l’âge mûr

Perte de potentiel par accident ou maladie


2 – Etude statistique. Enquête sur
2. Introduction à la statistique. Seul le graphique peut faire penser que l’enquête porte peut-être sur une population
une population.
hétérogène (2 origines différentes ?)


3 – Groupement des mesures
3. La diversité mise en évidence par l’exemple précédent, concernant une même profession, est encore plus
effectuées par catégorie.
accentuée, selon la catégorie des individus.



Evolution du traitement antiparkinson en fonction des années de Prise en charge


4. En moyenne, les doses augmentent avec les années mais la dispersion est grande
4 – Répartition des doses ingérées

par 25 malades
5. Sauf exception, les hommes consomment plus de médicaments que les femmes :
5 - Différenciation entre
En moyenne, à 10 ans, 1400 mg d’équivalent L-Dopa au lieu de 1000 mg
Parkinsoniens masculins et

féminins


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II - Pharmacocinétique (PK). Notions élémentaires générales


IIa – Que deviennent les médicaments que l’on ingère ?


L-Dopa pris comme exemple.

Le traitement vise à la guérison d’une maladie ou au soulagement d’un malaise associé, par l’utilisation d’un

médicament dont l’effet sera ressenti quand ce médicament agira sur le siège du malaise : l’organe cible.

Disons tout de suite que la traitement des Parkinsoniens n’est pas un exemple de facilité :



6 - Trajet du médicament dans le
6. Le médicament, le plus souvent gélule ou cachet, est ingéré et rencontre beaucoup d’embûches dans le
système digestif.
système digestif (importance de l’alimentation, de la vidange gastrique et du transit intestinal), avant

d’être capté par la veine-porte pour arriver dans le sang,

7. puis subit l’action des enzymes hépatiques et pulmonaires pour atteindre la circulation générale : 7 -Transport du médicament vers
la circulation générale.
(biodisponibilité)


8 - Pertes en route.
8. Seule une portion libre est alors distribuée dans différents organes et tissus dont le cerveau : l’organe

cible


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IIb – Concentration plasmatique


Sur la figure 8, les différentes étapes du trajet du médicament sont dans un ordre exact, mais le médicament ingéré

ne les parcourt pas d’un bloc. La désagrégation dans l’estomac (cachet ou gélule) et son absorption se prolongent

tandis qu’une partie du médicament est déjà parvenue dans le sang circulant ou en phase d’élimination.



9. La concentration du médicament dans le sang constitue le bilan de ces opérations et présente toujours l’allure
9 – Représentation graphique du
d’une courbe en cloche : elle croît jusqu’à une valeur maximale (Cmax obtenue après un temps Tmax) puis
dosage plasmatique
décroît. La décroissance est exponentielle, la concentration diminue de moitié dans un intervalle de temps

caractéristique : la ½ vie (T ½ ) jusqu’à devenir nulle ou négligeable.

Les temps Tmax et T ½ varient avec les individus, entre des valeurs limites généralement données par les

notices et le Vidal.

On choisit une valeur moyenne pour la représentation simplifiée en utilisant des segments de droite, comme
indiqué sur la figure 9, ce qui lui conserve une précision suffisante.



10. Dose administrée
10 – Espace thérapeutique et
L’effet thérapeutique d’un médicament est généralement en grande partie lié à la valeur des concentrations
effets de la L-Dopa
plasmatiques (dans le sang). On peut observer :

• un seuil « plancher » dit thérapeutique (en dessous duquel aucun effet n’est obtenu)

• un seuil « plafond » dit critique (au delà duquel apparaissent des effets indésirables)

• entre les deux, un intervalle thérapeutique dans lequel les concentrations sont actives et non toxiques. La

dose adoptée doit être telle que la concentration maximum soit située dans cet intervalle.


11. Fréquence d’administration
11 – Fréquence d’administration
Problème posé :

• Parvenir rapidement à l’efficacité thérapeutique
• Maintenir une concentration active dans l’intervalle thérapeutique
• Eviter les accumulations toxiques
Une règle générale :
• La dose unitaire étant bien adaptée, l’intervalle entre prises est proche de la ½ vie du produit


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III. Autres considérations générales ou propres à la maladie de parkinson

Evolution de la maladie de Parkinson


12 . L’équilibre obtenu avec une dose unitaire adaptée et une fréquence d’administration adéquate n’est pas
12 – La fenêtre thérapeutique au fil
définitif.
des années
Au fil des années, la fenêtre thérapeutique se referme :

a) le seuil thérapeutique augmente (accoutumance au médicament, modification des paramètres

pharmacocinétiques de la L-Dopa par rapport au malade, perte plus importante des neurones dopaminergiques)

b) le seuil critique s’abaisse et les excès de la L-Dopa, tolérés au début du traitement, génèrent des complications

nouvelles :

• fluctuations d’effet : quand la couverture thérapeutique n’est plus assurée, le patient ressent à nouveau les
symptômes parkinsoniens, tremblements, akinésies, hypertonie et son confort devient discontinu (malaises
en début et fin de dose)

• effets indésirables : les excès de dosage, inutiles mais sans sanctions immédiates en début de traitement par
la L-Dopa, engendrent des complications très pénalisantes (dyskinésies) après quelques années (au voisinage

du maximum de concentration plasmatique, au milieu de dose).

L’ajustement du traitement doit prendre en compte ces deux difficultés.



Correction des fluctuations d’effet
13 – Il vaut mieux répéter les
13 . L’intérêt du fractionnement des doses est illustré par cette figure
doses qu’augmenter leur valeur
L’échelle de concentration est arbitraire (100 : concentration maximum obtenue avec 100 mg de L-Dopa, 200 : idem

pour 200 mg de L-Dopa en pharmacocinétique linéaire).

La posologie du patient devient inadaptée quand son seuil thérapeutique passe de 40 à 60, l’effet thérapeutique
obtenu passe de 4h30 à 3h (Fig. 13-1)
La valeur efficace de 60 est obtenue pendant 5h15 en doublant la dose (Fig. 13-2) tandis qu’elle est vérifiée
pendant 7h en répétant la même dose à intervalle de 3h (Fig. 13-3).
On remarquera aussi que, du même coup, la valeur maximale de la concentration plasmatique est beaucoup plus
basse (140 au lieu de 200) diminuant donc les risque de survenue des effets indésirables. Nous verrons que cette
préférence a des limites


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Chronobiologie


14 – Les variations d’effet
14 - Parmi les variations d’efficacité du traitement, que les malades ressentent, certaines sont périodiques et la
cycliques
médecine a appris à les connaître et à les utiliser. Les principales sont circadiennes, sur la durée du jour, comme

l’alternance veille/sommeil, et circannuelles (sur l’année) comme la succession des saisons, plus difficiles à

identifier pour la question qui nous intéresse.



Exemples de variations d’effet circadiennes

15 - Pour une même dose ingérée, dans cet exemple, la concentration maximum : Cmax, le temps de montée au
15 – Variation circadienne d’effet
pic : Tmax et la demi-vie : T ½ , varient pratiquement dans le rapport de 1 à 2 ; on imagine les conséquences sur le
de l’indométacine
choix de la posologie !

16 – la montée rapide de la tension artérielle dans la période de réveil explique un phénomène surprenant :
16 – Variation de la tension sur
l’infarctus du matin
24h d’un hypertendu


17 – La figure 17 donne un exemple de prise en compte des variations saisonnières pour optimiser la récolte des
17 – Optimiser la récolte des
salades sur une surface cultivable limitée
salades




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Multithérapie



18 – Diverses formes de L-Dopa
18 – Les différentes formes de L-
La présentation standard du Modopar (gélule) ou Sinemet (cachet), utilisés dans les figures précédentes,
Dopa
correspond à un temps de montée à la concentration maximale, d’environ 1h30 et une demi-vie d’environ 2h30.

C’est le traitement de base de la maladie de Parkinson qui, avec une dose unitaire bien choisie, assure une thérapie

efficace d’environ 4 heures, durée qui correspond à l’intervalle entre prise adéquat.

La L-Dopa à libération prolongée, Modopar ou Sinemet LP, a une demi-vie d’environ 2.5h à 3.5h. Ele est
fréquemment utilisée le soir pour prolonger son action durant la nuit et assurer un meilleur sommeil. Son effet est

plus long à s’établir, environ 2.5h. Selon les auteurs et sans doute selon les malades, son séjour prolongé dans le

système digestif s’accompagne d’une perte d’efficacité par rapport à la forme standard, de 20 % à 50 %.

Remarquons que dans ce dernier cas, 2, le choix de la forme LP ne présente que des inconvénients par rapport à la
version standard du même titrage ! Le malade peut en juger par ses observations.

La L-Dopa à effet rapide, Modopar 125 dispersible, dont les caractéristiques sont inverses, peut être bénéfique

le matin, pour retrouver plus rapidement un confort acceptable après le sevrage nocturne ou l’après-midi si l’effet

des autres formes administrées tarde à se manifester


19 – Autres médicaments usuels

Pour aborder ce sujet, nous sommes contraints de pénétrer dans le domaine de la biologie et de la médecine, dans 19 – Dopamine naturelle et
lequel nous n’avons aucune compétence particulière, et de vous proposer un schéma compliqué que nous n’avons barrière hématoencéphalique
pas réussi à simplifier davantage. Cette incursion nécessaire sera aussi brève que possible.
La dopamine naturelle ou endogène provient d’un acide aminé d’origine alimentaire, la tyrosine, qui est
transformée en L-Dopa par une enzyme, la tyrosine hydroxylase (TH). Une partie de cette L-Dopa est
transformée en dopamine par un autre enzyme (DDC : Dopa-décarboxylase) ou en un autre dérivé, 3-O- méthyldopa
par un troisième enzyme (COMT : Cathécol-O-méthyltransférase).
Tous ces produits circulent dans le sang (système périphérique par rapport au cerveau) mais seule une faible
partie de la L-Dopa passe dans le cerveau où elle est transformée en Dopamine utile par la DDC intracérébrale,
permettant la transmission de l’influx nerveux entre les neurones.
Dans le cerveau, l’action de l’enzyme COMT et de l’enzyme MAO aboutit à une dégradation d’une partie de la
dopamine naturelle en HVA (acide homovanillique), éliminée dans le sang.

Modéliser et ajuster son traitement. ER - PL Page 6 sur 14 20 – Mécanismes des principaux
La L-Dopa exogène1, apportée par le Modopar et le Sinemet est complétée par un inhibiteur de la DDC
traitements
(bensérazide ou carbidopa) qui n’agit que dans le sang et augmente la L-Dopa qui franchit la barrière

hématoencéphalique.

Les agonistes dopaminergiques 2, agissent directement sur les récepteurs (D1 : stimulation motrice, D2 :

inhibition motrice) des neurones qu’ils stimulent. Leur demi-vie, beaucoup plus longue que celle de la L-Dopa

standard, permet d’obtenir un effet plus durable mais, s’ils permettent d’économiser jusqu’à 30 % de la dose de L-

Dopa, ils sont parfois mal tolérés.

Les inhibiteurs 3 :

• 3-1 : Les inhibiteurs de la MAO : Déprényl, Otracel. La dégradation de la dopamine au niveau des synapses

par l’enzyme MAO est inhibée ce qui augmente d’environ 20 % la dopamine disponible. Ces médicaments, bien

tolérés, ne doivent pas être associés avec certains antidépresseurs et antalgiques.

• 3-2 : inhibiteur de la COMT : le Comtan diminue la dégradation de la L-Dopa et en prolonge les effets. Ce

médicament, généralement bien toléré, est indiqué dans le traitement des fluctuations de fin de dose.





21 - Equivalences
21 – Tableau d’équivalence de
Pour estimer l’effet global d’une multithérapie, il est nécessaire de représenter sur le même graphique, l’effet de la
quelques médicaments
L-Dopa ingérée, d’emploi quasi général, et celui des autres médicaments avec leur équivalence estimée, reportée
aux mêmes échelles. L’effet total fait la somme de tous ces effets. Le tableau de la figure 24 donne quelques
indications retenues. Les informations sont variables et incomplètes mais cela ne met pas en cause l’intérêt de
l’outil.


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Sujets de controverse
22 – Les recommandations de la
1. Utiliser ou non la L-Dopa dés le début du traitement ?
conférence de consensus de mars
Les recommandations de la conférence de consensus de mars 2000 (rappelons que l’ANAES l’envoie gratuitement)
2000
sont toujours d’actualité :

« L’âge de début et l’importance de la gêne fonctionnelle sont les deux facteurs qui guident les choix

thérapeutiques :

• En l’absence de retentissement moteur les traitements médicamenteux ne sont pas indispensables. Les raisons de

l’abstention thérapeutique doivent être données au malade

• Lorsque la gêne est minime : agonistes dopaminergiques, sélégiline, anticholinergiques peuvent être utilisés en

fonction du symptôme prédominant et de l’âge

• Lorsqu’il existe un retentissement fonctionnel, l’âge du patient conditionne le traitement :

• Chez le sujet jeune, il convient de privilégier les agonistes dopaminergiques le plus longtemps possible. Le

recours à la dopathérapie se justifie en cas d’intolérance ou de réponse thérapeutique insuffisante. La dose de

L-Dopa doit rester la plus faible possible.

• Chez le sujet âgé, la L-Dopa peut être utilisée en première intention. L’apparition d’un déclin cognitif doit

conduire à utiliser les doses minimales efficaces.



Nous connaissons le cas de malades soignés depuis plusieurs années avec un seul agoniste : Trivastal, Réquip…

Cependant, il ne convient pas de « diaboliser » la L-Dopa en raison de certains inconvénients : faible durée de vie,

effets secondaires… et priver le malade de ses bienfaits quand il en aurait besoin.

Le malade débutant étant en principe totalement ignare, le choix du traitement initial, si important,

appartient au seul médecin.



2. La concentration plasmatique de la L-Dopa et ses effets cliniques sont-ils en relation étroite et


significative ?

Les avis des spécialistes sont partagés sur cette question, souvent sceptiques et parfois incohérents.

« Une approche intégrant la pharmacocinétique (PK) périphérique (dosage plasmatique) et centrale (dosage LCR :

liquide céphalorachidien peu accessible) ainsi que la pharmacodynamie centrale (PD) (mode d’action) serait en effet

plus convaincante » (Okereke).


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La question est d’importance mais le scepticisme affiché par beaucoup de praticiens est démenti d’abord par les

résultats d’une importante étude scientifique des concentrations plasmatiques menée par une biologiste de

Nantes, portant sur une population de 185 témoins (non parkinsoniens), 49 patients parkinsoniens et 25 conjoints,

ensuite par la pertinence des ajustements de posologie suggérés par la représentation graphique des

concentrations plasmatiques que nous proposons, vérifiée sur de nombreux cas.



En résumé, à la deuxième question posée, nous répondrons :

a) Les effets cliniques de la L-Dopa sont en relation étroite et significative avec sa concentration plasmatique.

Même s’il ne s’agit pas d’une relation rigide de proportionnalité, les corrections de posologie qui rectifient les

« anomalies » de dosage, conduisent généralement à une amélioration prévisible des symptômes.

b) Les fortes doses de L-Dopa semblent bien favoriser l’apparition des complications même si une maladie plus

évolutive donc, des complications plus sévères et plus précoces, peut aussi concerner les malades fortement

dosés.

C’est ce qui ressort de la constatation fréquente de l’amélioration de confort procurée par une posologie ajustée,

plus légère.



3. Le dosage plasmatique peut permettre :

23 – Surdosage résultant d’une
23 – de détecter des erreurs de diagnostic (plus rares depuis la parution de la conférence de consensus de mars
erreur de diagnostic.
2000)
24 – Allégement d’une posologie
24 – de détecter des excès de posologie et de quantifier l’efficacité d’une posologie améliorée
excessive

25 – efficacité variable des doses
25 – d’estimer l’efficacité des doses successives et les constantes de temps propres au malade.



Malgré le foisonnement des variables qui conditionnent le traitement des Parkinsoniens, dont certaines ont été

relevées dans ce qui précède, il est licite de dégager quelques idées simples, à partir de résultats expérimentaux

cohérents, compte tenu de l’objectif, modeste dans le principe mais important en pratique, que nous poursuivons :

améliorer le dialogue entre le praticien et le malade, condition d’une meilleure prise en charge.



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IV. Ajustement du traitement

Initialisation
26 – Initialisation du traitement L-
26 – L’initialisation de traitement par la L-Dopa pourrait suivre la démarche, économe et prudente, proposée sur la Dopa
figure 26, la dose de 50 mg de L-Dopa offerte par les laboratoires étant supposée minimum.
Chaque posologie est observée pendant 5 jours successifs pour bien étudier ses effets


Processus d’amélioration d’un traitement devenu inconfortable
27 – Ajuster : un processus itératif
27 – Après avoir modélisé le traitement initial, en obtenant le graphique de l’effet total (en équivalent L-Dopa)
en trois étapes
des médicaments utilisés dans ce traitement 1, il faut analyser ses effets en notant pendant plusieurs jours (5

jours consécutifs par exemple) les symptômes ressentis (nature : blocage, tremblements, dystonies, dyskinésies…

intensité estimée – 1 : faible à 5 : très forte par exemple) et horaire). Seuls les symptômes répétitifs sont retenus

par la suite, qui consistera à définir le seuil thérapeutique, en dessous duquel surviennent les symptômes

parkinsoniens et le seuil critique au dessus duquel sont ressentis les complications indésirables des surdoses 2.


Remarques importantes

La fiabilité des informations : une baisse du niveau de la dopamine entraîne à la fois un blocage et une

dépression passagère. Les minutes paraissent des heures et le malade a tendance à amplifier l’intensité et la

durée du blocage.

C’est aussi un moment de tension où le malade à envie d’arrêter cette expérience qui lui « prend la tête ». La

tentation est grande de revenir à des pratiques qui n’ont pas fait jusqu’ici la preuve de leur efficacité, c’est à

dire : prendre un « petit rab » de dopa.

C’est également un moment difficile pour le conjoint qui doit plus rassurer (alors que le doute sur la méthode

n’est pas tout à fait levé et qu’il se bat avec les courbes) qu’expliquer rationnellement (la raison n’a plus cours.

Il faut en avoir longuement discuté auparavant pour continuer à expérimenter.

Les seuils critiques et thérapeutiques ne sont pas constants et ne sont pas parallèles.

Les variations d’effet au cours de la journée sont parfois importantes : de l’ordre de 20 % (60 mg sur une valeur

moyenne de l’ordre de 300 mg équivalent L-Dopa).

Nos compagnons d’infortune, les diabétiques, qui luttent aussi avec une maladie chronique sévère, disposent d’un

test simple qu’ils pratiquent eux-mêmes : le dosage du taux de sucre dans le sang, qui leur confirme le besoin

d’insuline (prix à payer : piqûres répétées). Nous n’avons pas l’équivalent et la difficulté incontournable pour le

Parkinsonien consiste à reconnaître ses symptômes répétitifs, dans le cadre d’une posologie (doses et horaires)
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