1er cycle PCEM2 MI5 Génétique moléculaire et clinique Année Universitaire

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1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique moléculaire et clinique Année Universitaire 2008-2009 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes I. TOUITOU (Mise ligne 15/10/08 – LIPCOM-RM) PATHOLOGIE DE L'ADN - Objectifs - Cognitif Raisonnement médical - Savoir définir: mutation, variant de séquence, polymorphisme… - Comprendre les principaux mécanismes à l'origine de la pathologie héréditaire - Citer quelques exemples d'anomalies moléculaires héréditaires - Connaître les principaux éléments de la nomenclature - Maladie - Variant de l'ADN? - Lien de cause à effet? Diagnostic génétique Prise en charge cohérente PATHOLOGIE DE L'ADN - Plan - Définitions Différents types Localisation Déterminisme Eléments de nomenclature Conséquences Exemples PATHOLOGIE DE L'ADN - Définitions - Mutation = Variant de séquence = Toute variation de l'ADN pathogène ou non Polymorphisme = Mutation pathogène - Variations interindividuelles - Non pathologiques - Stables - Transmises (MENDEL) - ? 1 % de la population - Fonctionnel ou pas Facteur de susceptibilité = Variant de séquence pathogène dans certaines conditions PATHOLOGIE DE L'ADN - Différents types de mutations - Substitutions Purines? Pyrimidines? Tranversion? - Silencieuses (synonymes ou neutres): - Les plus fréquentes - Séquences codantes ou non - En général au niveau de la 3ème base du codon (code dégénéré) - En général non pathogènes - Ex: Leucine, Leu, L (CTA/CTG/TTA/TTG) Transition? - Non-sens :

  • variant de séquence

  • mutation

  • gt

  • génétique moléculaire

  • protéine tronquée

  • segment d'adn

  • majorité des mutations pathogènes

  • anomalie de la réplication et de la réparation de l'adn


Publié le : mardi 29 mai 2012
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er 1 cyclePCEM2– MI5 –
Génétique moléculaire et clinique
PATHOLOGIE DE L’ADN - Objectifs -
Cognitif  Savoir définir: mutation, variant de séquence, polymorphisme…  Comprendre les principaux mécanismes à l’origine de la pathologie héréditaire  Connaître les principaux éléments de la nomenclature  Citer quelques exemples d’anomalies moléculaires héréditaires Raisonnement médical  Maladie  Variant de l’ADN?Diagnostic génétique  Lien de cause à effet?Prise en charge cohérente
PATHOLOGIE DE L’ADN - Définitions -
Mutation= Variant de séquence = Toute variation de l’ADN pathogène ou non
Polymorphisme=
 Variations interindividuelles  Non pathologiques  Stables  Transmises (MENDEL) 1 % de la population  Fonctionnel ou pas
I. TOUITOU
Facteur de susceptibilité= Variant de séquence pathogène dans certaines conditions
Mutation pathogène
Année Universitaire 20082009
PATHOLOGIE DE L’ADN - Plan -
Différents types Eléments de nomenclature Localisation Déterminisme Conséquences Exemples
PATHOLOGIE DE L’ADN - Différents types de mutations -
Substitutions
Tranversion? Purines? Primidines?
Silencieuses(synonymes ou neutres): Transition?  Les plus fréquentes  Séquences codantes ou non  En général au niveau de la 3ème base du codon (code dégénéré)  En général non pathogènes Nonsens:  Les plus rares  Exoniques  Remplacement d’un codon déterminant un acide aminé par un stop  En général pathogènes (protéine tronquée ou absente)  Ex: Tyrosine, Tyr, Y / Stop, X (TAC/TAG)
(Mise ligne 15/10/08 – LIPCOMRM) Faculté de Médecine MontpellierNîmes
er 1 cyclePCEM2– MI5 –
Génétique moléculaire et clinique
PATHOLOGIE DE L’ADN - Différents types de mutations (suite) -
Substitutions (suite)
Faux sens: Exoniques Conservatrices:  Remplacement d’un aa par un autre à chaîne latérale similaire  En général au niveau de la 3ème base du codon  En général effet sur la fonction protéique minime  Ex: Ac Aspartique, Asp, D (GACou GAT) / Non conservatrices:  Remplacement d’un aa par un autre à chaîne latérale non similaire  En général au niveau de la 1ère2ème base du codon  En général effet sur la fonction protéique important  Ex: Arginine, Arg, R / Glycine, Gly, G (CGN/GGN)
I. TOUITOU
PATHOLOGIE DE L’ADN - Eléments de nomenclature -
Sé uencede référence:  ADN génomique: g  ADN complémentaire: c  ARN: r  Protéine: p
e = A du codon d’initiation de la traduction (ATG)
NB: Souvent exons en majuscules, introns en minuscules, (convention, mais pas nomenclature)
Année Universitaire 20082009
PATHOLOGIE DE L’ADN - Différents types de mutations (suite) -
Inversions  Retournement têtebêche d’un segment de l’ADN
Insertions / Délétions
 Gain ou perte de matériel génétique  Propices: régions répétées (expansions de triplets, grandes délétions)  Enénéral au niveau des réions non codantes  Régions codantes: décalage de cadre de lecture si N # multiple de 3
Nomenclature: numérotation de l’ADNc
Exemple du codon d’initiation dans l’exon 1
Exon 1Intron1… [Exon 2…]Exon Initiation deTerminaison de 5’Flanking 5’UT3’UT 3’Flanking la traductionla traduction …..taccaGAAGC GCACCTGGCTAA TCAGGgtaag….. …..tgcagTTAAT CTGACTGATGCC AATCTggtca….. c.c. 1760c. c.277+c.*
Le premier A du codon d’initiation de la = le premier nucléotide en 5’ = c.1 (C dans cet exemple)
L 2m nl in ’r ln terminaison = c.*2 (T dans cet exemple)
Le dernier nucléotide du premier exon de cet exemple (G) est à 277 nt de l’ATG (position c.277), Le premier « g » de l’intron 1 = c.277+1; Le premier nucléotide du dernier exon de cet exemple (C) est à 1760 nt de l’ATG (c.1760) Le 2ème « g » avant l’exon X = c.17604
(Mise ligne 15/10/08 – LIPCOMRM) Faculté de Médecine MontpellierNîmes
er 1 cyclePCEM2– MI5 –
Génétique moléculaire et clinique
PATHOLOGIE DE L’ADN - Localisation des mutations -
Sé uencescodantes Majorité des mutations pathogènes connues
Régions régulatrices :
 En général en amont du gène  Abolition plus ou moins complète de l’expression
Au niveau des sites d’épissage
 Site donneur (GT) ou accepteur (AG)  Site cryptique (illégitime) intragénique ou intronique  Conséquence: exon plus court, plus long ou absent
PATHOLOGIE DE L’ADN - Déterminisme des mutations -Mutagènes Exogènes: polluants chimiques, rayonnements n og nes: re aseta o smeu msu tantpur nat on … Anomalie de la réplication et de la réparation de l’ADN Réplication: Excision d’une boucle chromatinienne Réparation: ++ desamination Cmet/T dans Ilots CpG (hot spots) Echange de séquences c proqueon rn que: onverson g Chromosome 1 + Chromosome 2
I. TOUITOU
Réciproque: Crossing over (égal ou inégal) entre séquences homologues
Année Universitaire 20082009
Mutation d’un site d’épissage
Exon 1Exon 2 GT AG Exon 1Exon 2Exon 3 Perte d’exon Exon 1Exon 2 GT Exon 1Exon 3
Exon 3 GT AG
Exon 3 T AG
Exon 1Accepteur illégitimeAccepteur illégitimeExon 3 GT (TTTTAGG)AG (CTCCAGG)GT AG Exon 1Exon 2a Exon 1Exon 2b
EGAL
Au milieu d’un gène
X
CROSSING OVER
INEGAL Entre deuxènes similaires
1 2 X 1 2
1 2 1 2 Fusion génique
(Mise ligne 15/10/08 – LIPCOMRM) Faculté de Médecine MontpellierNîmes
1 2 3 4 X 1 2 3 4
1 2 2 3 4 1 3 4 Délétion et Insertion (duplication)
er 1 cyclePCEM2– MI5 –
I. TOUITOU
Génétique moléculaire et clinique
PATHOLOGIE DE L’ADN - Conséquences des mutations -
Pathologiques Sans effet Bénéfiquesgènes d'immunoglobuline augmentent la spécificité de l'anticorps
Somatiquesapparues dans les cellules d'un tissu ou d'un organe Germinalesapparues dans la lignée germinale et héréditaires Mosaïquesapparues au cours du développement dans une partie seulement des tissus
 iirotéine anormale Effet quantitatifprotéine absente, hypo ou hyperexprimée
Monogéniqueparticipation d’un seul gène/hétérogénéité allélique ou de locus Polygéniqueparticipation conjointe de plusieurs gènes
Empreinte génétique:Qui transmet?
(Mise ligne 15/10/08 – LIPCOMRM) Faculté de Médecine MontpellierNîmes
Année Universitaire 20082009
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