MINISTERE DE L'EDUCATION NATIONALE

De
Publié par

Niveau: Supérieur
MINISTERE DE L'EDUCATION NATIONALE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Section Sciences de la Vie et de la Terre MEMOIRE Présenté par Aude Villemain Rôle de la protéine virale d'HTLV-I Tax sur la signalisation du TGF-b1 Laboratoire et responsable EPHE : Ali Bettaïeb Laboratoire d'Immunologie et Immunothérapie des Cancers Faculté de Médecine- Université de Bourgogne 7 boulevard Jeanne d'Arc 21000 Dijon Laboratoire d'accueil et directeur de stage Professeur Olivier Hermine UMR 8603 Hôpital Necker Enfants Malades 161 rue de Sèvres 75015 Paris Table des matières REMERCIEMENTS Abréviations 5 EPHE Banque de Monographies SVT 1

  • voie sexuelle

  • induction par tax de la transformation cellulaire

  • tax

  • mutants de tax incapables

  • transformation tumorale de la cellule hôte

  • cellules d'atl

  • smad3

  • protéines virales

  • activité de fixation

  • culture cellulaire


Publié le : mardi 29 mai 2012
Lecture(s) : 45
Source : ephe.sorbonne.fr
Nombre de pages : 12
Voir plus Voir moins
    
MINISTERE DE L’EDUCATION NATIONALE
ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Section Sciences de la Vie et de la Terre
MEMOIRE  Présenté par   Aude Villemain  Rôle de la protéine virale d’HTLV-I Tax sur la signalisation du TGF-b 1     
Laboratoire et responsable EPHE : Ali Bettaïeb Laboratoire d’Immunologie et Immunothérapie des Cancers Faculté de Médecine- Université de Bourgogne 7 boulevard Jeanne d’Arc 21000 Dijon  Laboratoire d’accueil et directeur de stage Professeur Olivier Hermine UMR 8603 Hôpital Necker Enfants Malades 161 rue de Sèvres 75015 Paris hermine@necker.fr
Table des matières
REMERCIEMENTS Abréviations  5
I. Résumé                                                                                                                                       
II. Introduction  6
III. Matériels et Méthodes                                                                                                            1.Culture cellulaire                                                                                                 2. Plasmides et Construction                                                                                 3. Construction du vecteur TRIP dU3-CMV-Tax                                                4. Test de prolifération                                                                                          5. Transfections et mesures de l’activité Luciférase                                              6. Mesure de l’activité JNK                                                                                  7. Préparation des extraits totaux, cytoplasmiques et nucléaires.                         8. Anticorps.                                                                                                          9. Western Blot et Immunoprécipitations.                                                            10. Retards sur gel ou EMSA.                                                                               11. Immunofluorescence et microscopie confocale.                                               
IV. Résultats                                                                                                                                  1. L’oncoprotéine du virus HTLV-I Tax confère une résistance aux effets antiprolifératif du TGF-bI sur les cellules T périphériques transformées et activées par le virus du HTLV-I.                                                                           2. Tax inhibe la réponse transcriptionnelle médiée par les protéines Smads.        3. L’inhibition de l’activité transcriptionelle de Smad3 par Tax n’est ni liée à sa capacité à lier les coactivateurs CBP/p300 ni à l’activation de la voie NFkB.                                                                                                                    4. Tax empêche l’activité de liaison à l’ADN de Smad3                                        5.La diminution de l’activité de fixation à l’ADN induite par Tax n’est pas liée à une translocation nucléaire de Smad3, ni à une diminution de l’expression de Smad3, ni à une interaction Tax/Smad3.                                       6. Tax induit l’activation constitutive et la phosphorylation de c-Jun qui empêche la réponse transcriptionnelle médiée par le TGF-bI                               7. c-Jun inhibe la signalisation du TGF-b par interaction avec Smad3 et en empêchant son activité de liaison à l’ADN.                                                          8. L’activation de JNK est transitoire dans les cellules T normales stimulées alors qu’elle est constitutive dans les cellules T exprimant Tax.           
V. Discussion. Perspectives                                                                                                          
VI. Références  13
Annexes                                                                                                                                         
 
I.Résumé  Le virus HTLV-I est à l’origine des ATL (Adult T cell Leukemia), une forme de leucémie à cellules T très agressive. Parmi les protéines virales impliquées dans la transformation des lymphocytes T, la protéine Tax a été particulièrement étudiée. L’oncoprotéine Tax, par une activation des voies NFkB, CREB et AP-1, transactive de façon constitutive des gènes impliqués dans l’homéostase des lymphocytes T. Les cellules d’ATL ont un phénotype constitutivement activé avec expression permanente du CD 25 (chaîne a du récepteur à l’IL2). Dans ces cellules, les facteurs de transcription AP-1 constitué des hétérodimères Jun/Fos sont également activés de façon constitutive, les complexes AP-1 induisent une production de TGF-b1. Cependant, malgré la production élevée de TGF-b, les cellules d’ATL semblent insensibles aux effets de cette cytokine. Le TGF-b1 est un inhibiteur de la prolifération et de la cytotoxicité des lymphocytes T. Nous avons montré que contrairement aux cellules T périphériques normales, les cellules d’ATL sont résistantes à l’inhibition de la prolifération exercée par TGF-b1. La transduction rétrovirale de la protéine Tax dans les cellules T périphériques entraîne d’une perte de la sensibilité à l’effet du TGF-b1. L’expression ectopique de la protéine Tax dans des cellules HepG2 aboutit à l’inhibition de la signalisation Smad/TGF-b1 d’une manière dose dépendante. En présence de Tax la transfection de quantités croissantes de Smad3 restaure la réponse au TGF- b1. Des mutants de Tax incapables d’activer les voies CREB ou NFkB conservent l’effet inhibiteur sur l’activité transcriptionnelle de Smad3. Nous avons montré que Tax inhibe la réponse au TGF- b 1 en réduisant l’activité de fixation à l’ADN de Smad3. Cependant, Tax ne diminue pas l’expression et la translocation nucléaire de Smad3 et n’interagit pas avec Smad3. En revanche Tax induit l’activité de c-Jun N-Terminal Kinase (JNK) et la phosphorylation de c-Jun conduisant à la formation de complexe Smad3/c-Jun incapable de se lier à l’ADN, la cotransfection de Tax et d’une forme de JNK dominant négatif ou d’un antisens c-Jun restaure l’activité de fixation à l’ADN de Smad3. Nous décrivons ici une nouvelle fonction de Tax, comme répresseur de la réponse au TGF- b1 par une activation constitutive de la voie JNK/c-Jun, qui pourrait jouer un rôle très important dans la leucémogénèse au cours du développement des ATL.  
Ac : Anticorps. ATL : Adult T cells Leukemia IFN : Interféron IKK : I k  Kinase IL : Interleukine NF-k B : Nuclear Factor k B
Abréviations  
PBMC : Cellules mononuclées du sang périphérique  
II. Introduction  Le virus HTLV-1 est un rétrovirus appartenant à la famille des Oncornavirinae.  Son génome est constitué de deux séquences LTR en 5’ et 3’ séparées par les régions Gag, Pol, Env, codant pour les protéines de structure et la reverse transcriptase, et la région Px codant pour des protéines favorisant à la fois la réplication du rétrovirus et la transformation tumorale de la cellule hôte, en particulier des lymphocytes T.  Le virus HTLV-I est impliqué dans le développement de deux maladies : les leucémies/lymphomes de l’adulte (ATL) et les paraparésies spastiques tropicales ou myélopathie (TSP/HAM). Le mode de contamination influence le type de maladie engendrée par le virus. Trois modes de transmission du virus ont été démontrés :        La transmission verticale, de la mère vers l’enfant, représente la principale voie de -transmission dans les régions d’endémie. Elle se fait essentiellement par l’allaitement. Environ 25 % des enfants allaités seront infectés et deviendront séropositifs pour HTLV-I. La transmission intra-utérine trans-placentaire du virus reste controversée et semble de toute façon peu importante. Les campagnes de prévention menées au Japon, visant à déconseiller l’allaitement maternel pour les mères séropositives pour HTLV-I, ont permis de diminuer de façon significative la prévalence de l’infection. -       Le second mode de transmission pour HTLV-I est la voie sexuelle (principalement l’homme vers la femme). -       Enfin, la voie sanguine, essentiellement par transfusion de produits sanguins constitue le troisième mode de transmission du virus avec un risque d’infection de 15 à 60 pour les personnes transfusées avec du sang contaminé par HTLV-I.
 La contamination par voie sanguine ou sexuelle est plus spécifiquement associée à la paraparésie spastique tropicale ou myélopathie liée à HTLV-I (TSP/HAM). À l’inverse, le développement d’une ATL après contamination au cours d’une transfusion de produits sanguins ou par voie sexuelle, est extrêmement rare. Les ATLs se développent le plus souvent après contamination verticale (contamination de la mère vers l’enfant).   Les ATL représentent une prolifération maligne et mortelle de lymphocytes T activés avec un phénotype CD4+ CD45 RO+ avec un aspect particulier en feuille de trèfle, elles sont appelées « Flowers cells ». Cette prolifération est appelée leucémie ou lymphome à cellules T de l’adulte (1,2).  D’un point de vue épidémiologique, la distribution géographique et ethnique de ces lymphomes et
leucémies se superpose à celle de l’infection par HTLV-I. Les grands foyers d’endémie virale sont essentiellement : le Japon, l’Afrique sub-saharienne, les Caraïbes et l’Amérique du sud 3 à 5 % des sujets infectés développent une ATL.   Les mécanismes de la leucémogénèse liée à HTLV-I ne sont pas encore compris. L’infection par le virus a lieu pendant l’enfance lors de l’allaitement maternel et présente une phase de latence de 20 à 40 ans. Pendant cette période, une expansion clonale de cellules T ayant intégré le virus apparaît suivie d’une accumulation d’importantes mutations somatiques semblant contribuer eu développement de l’ATL.  L’expression de la protéine virale Tax lors de la phase précoce de l’infection joue un rôle majeur dans le développement de la maladie (3). La protéine virale Tax est un activateur transcriptionnel de 40 kDa. Elle agit via une interaction avec les protéines ATF/CREB et les coactivateurs transcriptionnels CBP/p300 (4, 5). Tax est aussi capable d’augmenter l’expression d’autres gènes cellulaires en opérant une régulation positive sur l’activité de NFkB (3). Tax favorise l’activation du facteur de transcription NFkB (indispensable à la survie et à la prolifération cellulaire) par l’intermédiaire de la phosphorylation de son inhibiteur IkB.  Tax joue un rôle important dans la transformation cellulaire dans de nombreux modèles in vivo, incluant les cellules T et est capable d’induire des tumeurs chez des souris transgéniques (6,7,8).  Dans ces modèles, l’induction par Tax de la transformation cellulaire est aussi associée à une modulation de l’expression de gènes cellulaires via les voies NFkB et/ou ATF/CREB (9). L’activation de NFkB par Tax résulte d’une up-régulation de gènes cellulaires qui gouvernent la transduction normale du signal de croissance comme des cytokines et des facteurs de croissance (IL-2, IL-6, IL-15, TNF et GM-CSF), des récepteurs de cytokines ( chaînes a des récepteurs de l’IL-2 et IL-15), des proto-oncogènes (c-Myc) et des protéines anti-apoptotiques. En particulier, l’up-régulation de l’expression de l’IL-2 et du récepteur de IL-2 comme celle de l’IL-15 et de son récepteur initie une autostimulation de l’expansion polyclonale des cellules T pendant la phase précoce de l’infection à HTLV-I. L’activation persistante de NFkB par Tax contribue à une initiation et/ou à la maintenance du phénotype malin. Dans les cellules d’ATL, AP1 est constitutivement activé (10,11). AP1 est un facteur de transcription complexe composé de membres des familles Fos (c-fos, Fos B, Fra-1, Fra-2), et Jun (c-Jun, Jun B et Jun D), familles qui jouent un rôle dans la régulation positive de la prolifération et l’activation des cellules T et sur la production de cytokines (12,13). L’activité d’AP-1 est aussi régulée au niveau du taux post-transcriptionnel par l’activation de c-Jun N-Terminal kinase (JNK) (14) dans des cellules T normales non stimulées, le taux basal de la protéine AP-1 est bas mais l’activation des cellules T résulte d’une induction rapide mais transitoire des gènes jun et fos (15). JNK phosphoryle c-Jun en augmentant l’activité de fixation à l’ADN (16). Tax contribue à cet effet en induisant l’expression de nombreux membres de la famille AP-1 incluant c-Jun et en activant
constitutivement JNK (10,13,17,18).  De nombreux travaux ont entrepris de découvrir les différents mécanismes moléculaires qui conduisent à l’activation du facteur nucléaire kB (NFkB), un facteur de transcription qui agit sur l’expression des gènes précoces de réponse impliqués dans l’interaction cellules/cellules, dans la communication intercellulaire, dans le recrutement ou dans la migration cellulaire, dans l’amplification ou dans la prolifération des signaux pathogènes, et dans l’initiation ou l’accélération de la tumorigénèse. Actuellement cinq membres de la famille NFkB ont été identifiés : NFkB 1 (p50/p105), NFkB 2 (p52/p100), Rel A (p65), Rel B et Rel C. Tous ces membres ont un domaine d’homologie qui est responsable de la liaison à l’ADN, la dimérisation et l’interaction avec IkB (l’inhiteur intracellulaire de NFkB) . A l’instar des différents membres de la famille NFkB, il existe plusieurs formes d’inhibiteurs : IkB a, IkB b , IkB  e . NFkB est séquestré dans le cytoplasme sous forme inactive par une association dimérique avec IkB a qui la forme inhibitrice de NFkB la plus souvent rencontrée. L’activation de NFkB par une cascade de signalisation résulte d’une dégradation complète de IkB ou d’une dégradation partielle de la partie C-Terminal des précurseurs p105 et p100, permettant une translocation dans le noyau où la transcription est induite. Des inhibiteurs extracellulaires comme des cytokines, les ROS (Reactives Oxygen Species) et des produits bactériens ou viraux activent IKK (IkB Kinase), qui est un complexe de hauts poids moléculaire phosphorylant IkB a et IkB b, au travers de réactions en chaîne impliquant différentes kinases. Le complexe IKK active IkB a en phosphorylant les résidus N-Treminaux S32 et S36 d’IkB a qui est associé à l’hétérodimère NFkB p50/p65. Le complexe SCF-b-TrCR reconnaît IkB a phosphorylé et en modifie sa structure en lui ajoutant des chaînes polyubiquitinylées. Cette étape d’ubiquitinalisation est suivie d’une dégradation de IkB a par le protéasome. Après cette dégradation d’IkB a , NFkB est rendu actif. Il est transloqué dans le noyau où il se lie aux sites kB des promoteurs de gènes ou les enhancers d'expression des gènes cibles . NFkB  est un facteur de transcription qui contribue à la croissance cellulaire, au contrôle de l’apoptose cellulaire, à la transition entre les étape du cycle cellulaire. Cependant il existe encore un rôle qui n’a pas été bien défini, celui dans l’oncogénèse.  NFkB est activé par de multiples familles de virus incluant, entre autre, le HIV-I, le virus HTLV-I, le virus de l’hépatite B, le virus de l’Hépatite C, l’EBV et le virus de la grippe. Cette activation semble servir à plusieurs fonction virales : conduire la réplication virale, empêcher l’apoptose induite par les virus et freiner la réponse immune dirigée contre l’envahisseur pathogène. Bien que les détails moléculaires ne semblent pas encore identifier les produits viraux qui activent NFkB, les protéines suivantes sont capables au travers de mécanismes distincts d’augmenter la réplication virale: la protéine de HTLV-I Tax, la protéine de HIV Tat, la protéine EBV LMP-1. NFkB est activé après fusions membranaires entre les virus et les cellules. Ce mécanisme est retrouvé lors de l’infection dues à de nombreux virus.
Plusieurs virus autres que le HIV ont élaboré des stratégies permettant de bloquer l’apoptose via l’action de NFkB. Par exemple, NFkB bloque l’apoptose induite par la protéine du core du virus HCV.  Les virus ont élaborer des mesures très efficaces pour échapper au système immunitaire. Plusieurs virus ont élaborer un mécanisme ayant pour cible la voie NFkB afin de faciliter leur réplication, la survie cellulaire et l’échappement au système immunitaire.  Plusieurs études ont démontré que les cellules d’ATL fraîches comme les lignées cellulaires d’ATL établies produisent de hauts taux de TGF-bI par l’activation des sites AP-1 localisés dans les régions 5’ régulatrice du gène du TGF-b (19,20). Cependant, le rôle de la production de TGF-bI par les cellules d’ATL dans la leucémogénèse due à HTLV-I reste à élucider.  Le TGF-bI contrôle différents aspects de la croissance et de la différenciation cellulaire par une voie de signalisation impliquant les récepteurs transmembranaires sérine/thréonine kinase de type I (TGF-b-RI) et II (TGF-b-RII). Le TGF- b1 se fixe au TGF-b-RII ce qui permet le recrutement et l’activation du TGF-b-RI (21). Puis le TGF- b-RI propage le signal par phosphorylation de la région c-Terminal des facteurs de transcription de la famille Smad appelés Smad2 et Smad3 induisant la formation d’un complexe hétérodimérique avec une autre protéine Smad, Smad4 (22). Ce complexe hétérodimérique Smad2/3-Smad4 est alors transloqué dans le noyau où il exerce sa fonction de facteur de transcription en se liant directement à l’ADN sur les séquences consensus CAGAC avec formation de complexes avec d’autres protéines (23). Le complexe Smad2/3-Smad4 peut activer la transcription en recrutant les coactivateurs CBP/p300 ou P/CAF, qui agissent grâce à leur activité histone acétyl transférase (22,24). La régulation négative du signal du TGF- bI peut s’effectuer à différents niveaux. Premièrement, la phosphorylation de Smad2/3 par le TGF- b -RI peut être empêchée par la protéine Smad inhibitrice Smad7 (25). Deuxièmement, la phosphorylation Smad2/3 dans sa région linker par la voie Ras peut inhiber sa translocation nucléaire (26). Au niveau nucléaire, le recrutement des corépresseurs avec une activité histone désacétylase par les protéines Smad peut réguler l’activité transcriptionnelle de Smad (27). Le TGF- bI joue un rôle essentiel dans la régulation négative de la prolifération des cellules T (28).  La présence d’une résistance des cellules aux effets négatifs du TGF-b I n’est pas seulement limitée au seul cas du virus HTLV-I. En effet des études ont mis en évidence qu’il existait une augmentation du taux de TGF-b I dans nombres d’infections virales incluant le cytomégalovirus (29,30), le virus de l’Hépatite B (31), le virus de l’Hépatite C, le virus HIV.  Il a été montré que des patients atteints d’une hépatite C chronique avaient des taux élevés de TGF-b dans le foie (32,33). Le rôle du TGF-b I sur les cellules CTL humaines dans le contrôle de l’infection virale a fait l’objet d’une étude. Les auteurs ont trouvé qu’une addition
d’un anticorps neutralisant le TGF-b I accroît l’activité des CTL contre un peptide du core du virus HCV sans altérer les précurseurs des CTL. Ces études indiquent que les antagonistes du TGF-b I peuvent être utilisés en complément d’une thérapie avec pourquoi pas une adjonction d’un vaccin stimulant directement les CTL. D’autres études se sont intéressées aux cas des infections grippales (34, 35), la conclusion tirée par les auteurs semble être que le taux de TGF-b I actif résultant de l’infection virale serait responsable de l’apoptose des cellules hôtes. Dans le cas particulier de l’infection par le HIV (36, 37), il a été rapporté que des patients atteints par le HIV avaient une production augmenté de TGF-b I par les PBMCs et une hypothèse a été émise : le TGF-b I serait responsable de l’incapacité à répondre efficacement aux expositions de nouveaux antigène, incluant la suppression de la réponse immune humorale (38). Pareillement, il semblerait que la production de TGF-b I suivant l’infection des macrophages par le virus HIV pourrait contribuait à la réplication du virus dans ces cellules (39). Dans cette optique, il a été montré que le TGF-b I peut augmenter le pouvoir infectieux du HIV sur les macrophages (40,41). Plusieurs études mécanistiques ont été réalisées indiquant que la protéine rétrovirale Tat peut stimuler la production de l’IL-6 et du TGF-b I (42) et que HIV-19p160 induit la production de TGF-b par les PBMCs humains (43). Cependant, certains résultats obtenus avec des expériences d’infections in vitro de cellules myéloïdes ont suggéré que le TGF-b I pouvait contribuer à une down-régulation de la réplication virale (44). Ces résultats rappellent ceux obtenus avec une autre cytokine l’IL-10. L’IL-10, comme TGF-b I, down–régule l’activation des macrophages et la production d’IFN-g (45, 46). Une étude a montré que l’IL-10 pouvait diminuer la réplication du virus HIV dans les macrophages (47). D’autres études ont montré que des cellules humaines infectées par le virus HTLV-I produisait du TGF-b I et que les cellules infectées étaient résistantes à l’inhibition de la croissance exercée par l’addition de TGF-b I (48), indiquant un rôle du TGF-b I dans la réponse altérée des lymphocytes pendant l’infection due au virus HTLV-I.
III. Références  1. Poiesz, B.J., Ruscetti F.W., Gazdar A.F, Bunn P.A., Minna J.D., and Gallo R.C.. Detection and isolation of type C retrovirus particles from fresh and cultured lymphocytes of a patient with cutaneous T-cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 1980. 77:7415-7419. 2. Hermine, O., Wattel E., Gessain A., and Bazarbachi A.. . Adult T-cell Leukemia: A review of established and new treatments. Biodrugs. 1998. 10:447-462. 3. Franchini, G. 1995. Molecular mechanisms of human T-cell leukemia/lymphotropic virus type I infection. Blood. 86:3619-3639. 4. Bex, F., Yin M.J., Burny A., and Gaynor R.B.. Differential transcriptional activation by human T-cell leukemia virus type 1 Tax mutants is mediated by distinct interactions with CREB binding protein and p300. Mol Cell Biol .1998 . 18:2392-2405. 5. Harrod, R., Tang Y., Nicot C., Lu H.S., Vassilev A., Nakatani Y. et al.. An exposed KID-like domain in human T-cell lymphotropic virus type 1 Tax is responsible for the recruitment of coactivators CBP/p300. Mol Cell Biol . 1998. 18:5052-5061. 6. Pozzatti, R., Vogel J., and Jay G.. The human T-lymphotropic virus type I tax gene can cooperate with the ras oncogene to induce neoplastic transformation of cells. Mol Cell Biol.  1990.
10:413-417. 7. Grassmann, R., Fleckenstein B., and Desrosiers R.C.. Viral transformation of human T lymphocytes. Adv Cancer Res. 1994. 63:211-244. 8. Nerenberg, M., Hinrichs S.H., Reynolds R.K., Khoury G., and Jay G.. The tat gene of human T-lymphotropic virus type 1 induces mesenchymal tumors in transgenic mice. Science.  1987. 237:1324-1329. 9. Matsumoto, K., Shibata H., Fujisawa J.I., Inoue H., Hakura A., Tsukahara T., et al. Human T-cell leukemia virus type 1 Tax protein transforms rat fibroblasts via two distinct pathways. J Virol. 1997. 71:4445-4451. 10. Iwai, K., Mori N., Oie M., Yamamoto N., and Fujii M.. Human T-Cell Leukemia Virus Type 1 Tax Protein Activates Transcription through AP-1 Site by Inducing DNA Binding Activity in T-cells. Virology . 2001279:38-46. 11. Fujii, M., Iwai K., Oie M., Fukushi M., Yamamoto N., Kannagi M., et al. Activation of oncogenic transcription factor AP-1 in T-cells infected with human T-cell leukemia virus type 1. AIDS Res Hum Retroviruses . 2000. 16:1603-1606. 12. Gupta, S., Barrett T., Whitmarsh A.J, Cavanagh J., Sluss H.K, Derijard B., et al. Selective interaction of JNK protein kinase isoforms with transcription factors. Embo. 1996. J 15:2760-2770. 13. Fujii, M., Sassone-Corsi P., and Verma I.M.. c-fos promoter trans-activation by the tax1 protein of human T-cell leukemia virus type I. Proc Natl Acad Sci U S A. 1988. 85:8526-8530. 14. Davis, R.J. Signal transduction by the JNK group of MAP kinases. Cell. 2000. 103:239-252. 15. Behrens, A., Sabapathy K., Graef I., Cleary M., Crabtree G.R., et al. Jun N-terminal kinase 2 modulates thymocyte apoptosis and T-cell activation through c-Jun and nuclear factor of activated T-cell (NF-AT). Proc Natl Acad Sci U S A. 2001. 98:1769-1774. 16. Behrens, A., Sibilia M., and Wagner E.F.. Amino-terminal phosphorylation of c-Jun regulates stress-induced apoptosis and cellular proliferation. Nat Genet . 1999. 21:326-329. 17. Jin, D.Y., Teramoto H., Giam C.Z., Chun R.F., Gutkind J.S., and. Jeang K.T. A human suppressor of c-Jun N-terminal kinase 1 activation by tumor necrosis factor alpha. J Biol Chem 1997. 272:25816-25823. 18. Xu, X., Heidenreich O., Kitajima I., McGuire K., Li Q., Su B., et al. Constitutively activated JNK is associated with HTLV-1 mediated tumorigenesis. Oncogene. 1996. 13:135-142. 19. Kim, S.J., Kehrl J.H., Burton J., Tendler C.L., Jeang K.T., Danielpour D., et al. Transactivation of the transforming growth factor beta 1 (TGF-beta 1) gene by human T lymphotropic virus type 1 tax: a potential mechanism for the increased production of TGF-beta 1 in adult T-cell leukemia. J Exp Med. 1990. 172:121-129. 20. Niitsu, Y., Urushizaki Y., Koshida Y., Terui K., Mahara K., Kohgo Y., et al. Expression of TGF-beta gene in adult T-cell leukemia. Blood . 1988. 71:263-266. 21. Massague, J.. TGF beta signaling: receptors, transducers, and Mad proteins. Cell.  1996. 85:947-950. 22. Massague, J., and Wotton D. Transcriptional control by the TGF-beta/Smad signaling system. Embo J . 2000. 19:1745-1754. 23. Dennler, S., Itoh S., Vivien D., ten Dijke P., Huet S., and Gauthier J.M.. Direct binding of Smad3 and Smad4 to critical TGF beta-inducible elements in the promoter of human plasminogen activator inhibitor-type 1 gene. Embo J. 1998. 17:3091-3100. 24. Itoh, S., Ericsson J., Nishikawa J., Heldin C.H., and ten Dijke P.. The transcriptional co-activator P/CAF potentiates TGF-beta/Smad signaling. Nucleic Acids Res. 2000. 28:4291-4298. 25. Nakao, A., Afrakhte M., Moren A., Nakayama T., Christian J.L., Heuchel R., et al.    Identification of Smad7, a TGF-beta inducible antagonist of TGF-beta signalling. Nature.  1997. 389:631-635. 26. Kretzschmar, M., Doody J., Timokhina I., and Massague J.. A mechanism of repression of      TGF-beta/ Smad signaling by oncogenic Ras. Genes Dev. 1999. 13:804-816. 27. Massague, J., and Chen Y.G.. Controlling TGF-beta signaling. Genes Dev. 2000.14:627-644.
28. Letterio, J.J., and Roberts A.B.. Regulation of immune responses by TGF-beta. Annu Rev Immunol . 1998. 16:137-161. 29. Michelson, S., Alcami, J., Kim, S.J., Danielpour, D., Bachelerie, F. Picard, L., Bessia, C., Paya, C., Virelizier, J.L., Human cytomegalovirus infection induces transcription and secretion of transforming growth factor beta 1. J. Virol . 1994. 68:5730-37. 30. Haagmans, B.L., Teerds, K.J., Van Den Eijnden-Van Raai, J.A.J, Horzine, K.M.C., Schins, V.E.. Regulation of transforming growth factor-beta production during rat cytomegalovirus infection. J. Gen. Virol. 1997.78: 205-213. 31. Yoo, Y.D, Ueda, H., Park, K., Flanders, K.C., Lee, Y.I., Jay, G., Kim, S.J. Regulation of transforming growth factor-beta 1 expresion by thr hepatitis B virus (HBV) X tranactivator, Role in HBV pathogenesis. J.Clin.Invest . 1996. 97:388-395. 32. Paradis, V., Mathurin, P., Laurent, A., Charlotte, F., Vidaud, M., Poynard, T., Hoang, C., Opolon, P. Bedossa, P. Histological features predictive of liver fibrosis in chronic hepatitis C infection. J. Clin. Pathol . 1996. 49:998-1004. 33. Nelson, D.R., Gonzales-peralta, R.P., Qian, K., Xu, Y., Marousis, C.G., Davis, G.L., Lau, J.Y. trtanforming groxth factor-beta 1 in chronic hepatitis C . J.Viral. Hepat . 199. 4: 29-35. 34. Kanto, T., Takehara,T., Katayama, K., Ito, A., Mochizuki, K., Kuzushita, N., Tatsumi, T., Sasaki, Y., Kasahara, A., Hayashi, N., Hori, M. Neutralization of transforming growth factor beta 1 augments hapatitis C virus-specific cytotoxic T lymphocyte induction in vitro. J. Clin. Immunol . 199. 17:462-471. 35. Uhl, E.W., Castleman, W.L., Sorkness, R.L., Busse, W.WW, Lemanske, R.F.J., McAllister, P.K. Parainfluenza virus-induced persistence of airway inflammation fibrosis and dysfunction associated with TGF-beta 1 expression in brown Norway rats. Am. J. Respir. Crit. Care. Med . 1996. 154:1834-1842. 36. Schultz-Cherry, S., Hinshaw, V.S. Influenza virus neuraminidase activates latent transforming growth factor beta . J.Virol .1996.70:8624-8629. 37. Kekow, J., Wachsman, W., McCutchan, J.A., Cronin, M., Carson, D.A., Lotz, M. Transforming growth factor beta and noncytopathic mechanism of immunodeficiency in human immunodeficiency virus infection. Proc.Natl. Acad. Sci USA . 1990. 87:8321-8325. 38. Lotz, M., Seth, P. TGF beta and HIV infection. Ann. NY Acad. Sci . 1993. 685:501-511. 39. Valdez, H., Lederman, M.M. Cytokines and cytikine therapies in HIV infection. AIDS Clin. Rev. 1997. 187-228. 40. Kekow, J., Wachsman, W., McCutchan, J.A., Gross, W.L., Zachariah, M., Carson, D.A., Lotz, M. Transforming growth factor-beta and suppression of humoral immune responses in HIV infection. J. Clin. Invest . 1991. 96:59-67. 41. Navikas, V., Link, J., Wahren, B., Persson, C., Link, H. Increased levels of interferon-gamma IL-4 and transforming growth factor-beta mRNA expressing blood mononuclear cells in human HIV infection. Clin. Exp. Immnol . 1994. 96:59-63. 43. Lazdins, J.K., Klimkait, T., Alteri, E., Walker, M., Woods-Cook, K., Cox, D., Bilbe, G., Shipman, R., Cerletti,N., McMaster, G. TGF-beta: upregulator of HIV replication in macrophages. Res. Virol . 1991. 142:239-242. 44. Lazdins, J.K., Klimkait, T., Woods-Cook, K., Walker, M.,. Alteri, E., Cox, D.,., Cerletti,N., Shipman, R Bilbe, G., McMaster, G. Invitro effect of transforming growth factor-beta on progression of HIV-1 infection in primary mononuclear phagocytes . J. Immunol. 1991.147:1201-1207. 45. Lazdins, J.K., Klimkait, T., Woods-Cook, K., Walker, M.,. Alteri, E., Cox, D.,., Cerletti,N., Shipman, R Bilbe, G., McMaster, G. The replicative restriction of lymphocytotropic isolates of HIV-1 in macrophage is overcome by TGF-beta. AIDS.Res. Hum. Retroviruses . 1992. 8:505-511. 46. Gibellini, D., Zauli, G., Re, M.C., Milani, D., Furlini, G., Caramelli, E., Capitani, S., LaPlaca, M. Recombinant human immunodefiency virus type-1 tat protein sequentially up-regulates IL-6 and TGF-beta 1mRNA expression and protein synthesis in peripheral blood monocytes. Br. J. Haematol . 1994. 88:261-267.
47. Hu, R., Oyaizu, N., Than, S., Kalyanaraman, V.S., Wang, X.P., Pahwa, S. HIV-1 gp160 induces transforming groxth factor-beta production in human PBMC. Clin. Immunol. Immunopathol . 1996. 80:283-289. 48. McKiel, V., Gu, Z., Wainberg, M.AM, Hiscott, J. Inhibition of human immunodeffiency virus type I multiplication by transforming growth factor beta I and AZT in HIV-1-infected myeloid cells. J. Interf. Cytokine Res . 1995. 15:849-855. 49. Lucas, P.J., Kim S.J., Melby S.J., and Gress R.E.. Disruption of T-cell homeostasis in mice expressing a T-cell-specific dominant negative transforming growth factor beta II receptor. J Exp Med . 2000. 191:1187-1196. 50. Yang, X., Letterio J.J., Lechleider R.J., Chen L., Hayman R., Gu H., et al. Targeted disruption of SMAD3 results in impaired mucosal immunity and diminished T-cell responsiveness to TGF-beta. Embo J. 1999.18:1280-1291. 51. Krause, A., Holtmann H., Eickemeier S., Winzen R., Szamel M., Resch K., et al. Stress -activated protein kinase/Jun N-terminal kinase is required for interleukin (IL)-1-induced IL-6 and IL-8 gene expression in the human epidermal carcinoma cell line KB. J Biol Chem.  1998. 273:23681-23689. 52. Mauviel, A., Chung K.Y., Agarwal A., Tamai K., and Uitto J.. Cell-specific induction of  distinct oncogenes of the Jun family is responsible for differential regulation of collagenase gene expression by transforming growth factor-beta in fibroblasts and keratinocytes. J Biol Chem  1996. 271:10917-10923. 53. Naldini, L., Blomer U., Gallay P., Ory D., Mulligan R., Gage F.H., et al. In vivo gene delivery and stable transduction of nondividing cells by a lentiviral vector. Science. 1996.272:263-267. 54. Dardalhon, V., Herpers B., Noraz N., Pflumio F., Guetard D., Leveau C., et al. Lentivirus-mediated gene transfer in primary T-cells is enhanced by a central DNA flap. Gene Therapy.  2001. 8:190-198. 55. Massague, J., Blain S.W., and Lo R.S.. TGF beta signaling in growth control, cancer, and heritable disorders. Cell. 2000. 103:295-309. 56. Schiemann, W.P., Pfeifer W.M., Levi E., Kadin M.E., and Lodish H.F.. A deletion in the gene for transforming growth factor beta type I receptor abolishes growth regulation by transforming growth factor beta in a cutaneous T-cell lymphoma. Blood. 1999. 94:2854-2861. 57. Knaus, P.I., Lindemann D., DeCoteau J.F., Perlman R., Yankelev H., Hille M., et al . A dominant inhibitory mutant of the type II transforming growth factor beta receptor in the malignant progression of a cutaneous T-cell lymphoma. Mol Cell Biol. 1996. 16:3480-3489. 58. Kadin, M.E., Cavaille-Coll M.W., Gertz R., Massague J., Cheifetz S., and George D.. Loss of receptors for transforming growth factor beta in human T-cell malignancies. Proc Natl Acad Sci U S A . 1994. 91:6002-6006. 59. Capocasale, R.J., Lamb R.J., Vonderheid E.C., Fox F.E., Rook A.H., Nowell P.C., et al. Reduced surface expression of transforming growth factor beta receptor type II in mitogen-activated T-cells from Sezary patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995. 92:5501-5505. 60. Kurokawa, M., Mitani K., Irie K., Matsuyama T., Takahashi T., Chiba S et al..The oncoprotein Evi-1 represses TGF-beta signalling by inhibiting Smad3. Nature. 1998.394:92-96. 61. Whyte, P., Williamson N.M., and Harlow E.. Cellular targets for transformation by the adenovirus E1A proteins. Cell. 1989. 56:67-75. 62. Datto, M.B., Hu P.P., Kowalik T.F., Yingling J., and Wang X.F.. The viral oncoprotein E1A blocks transforming growth factor beta- mediated induction of p21/WAF1/Cip1 and p15/INK4B. Mol Cell Biol. 1997. 17:2030-2037. 63. Mori, N., Morishita M., Tsukazaki T., Giam C.Z., Kumatori A., Tanaka Y., et al. Human T-cell leukemia virus type I oncoprotein Tax represses Smad- dependent transforming growth factor beta signaling through interaction with CREB-binding protein/p300. Blood. 2001. 97:2137-2144. 64. Bitzer, M., von Gersdorff G., Liang D., Dominguez-Rosales A., Beg A.A., Rojkind M., et al. A mechanism of suppression of TGF-beta/SMAD signaling by NF-kappa B/RelA. Genes Dev.
Soyez le premier à déposer un commentaire !

17/1000 caractères maximum.

Diffusez cette publication

Vous aimerez aussi