Module de Base Pharmacologie générale bases de thérapeutique générale Les effets pharmacologiques pharmacodynamie

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Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Les effets pharmacologiques(pharmacodynamie). Effets utiles, toxiques et latéraux. 1 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes Mars 2005 ENSEIGNANTS PHARMACOLOGIE. EFFETS UTILES, TOXIQUES ET LATÉRAUX Objectifs Plan de cours I. EFFETS UTILES OU THÉRAPEUTIQUES ..........................................................................2 1) Les médicaments de substitution .............................................................................................. 2 2) Médicaments chimiothérapiques ............................................................................................... 3 3) Médicaments pharmacodynamiques ......................................................................................... 3 4) Démonstration d'efficacité et consensus, indications et non-indications, références médicales opposables(RMO). ......................................................................................................... 4 II. EFFETS TOXIQUES ............................................................................................................5 1) La toxicité «aiguë» :..................................................................................................................... 5 2) La toxicité «chronique» :............................................................................................................. 5 3) La toxicité retardée(delayed) ...................................................................................................... 6 III. EFFETS INDÉSIRABLES SECONDAIRES, LATÉRAUX ou COLLATÉRAUX (side effects).....................................................................................................................................6

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Publié le : mardi 1 mars 2005
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Module de Base 4
Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale.
Les effets pharmacologiques(pharmacodynamie).
Effets utiles, toxiques et latéraux.
1
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Mars 2005
ENSEIGNANTS PHARMACOLOGIE.
EFFETS UTILES, TOXIQUES ET LATÉRAUX
Objectifs
Plan de cours
I. EFFETS UTILES OU THÉRAPEUTIQUES ..........................................................................2
1) Les médicaments de substitution.............................................................................................. 2
2) Médicaments chimiothérapiques ............................................................................................... 3
3) Médicaments pharmacodynamiques......................................................................................... 3
4) Démonstration d'efficacité et consensus, indications et non-indications, références
médicales opposables(RMO). ......................................................................................................... 4
II. EFFETS TOXIQUES............................................................................................................5
1) La toxicité «aiguë» :..................................................................................................................... 5
2) La toxicité «chronique» :............................................................................................................. 5
3) La toxicité retardée(
delayed
) ...................................................................................................... 6
III. EFFETS INDÉSIRABLES SECONDAIRES, LATÉRAUX ou COLLATÉRAUX (
side
effects
).....................................................................................................................................6
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Les effets pharmacologiques(pharmacodynamie).
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On attend d'une substance médicamenteuse un effet bénéfique, mais celui-ci peut être accompagné
d'effets non désirés. La pharmacologie doit prendre en considération 3 grandes catégories d'effets :
- effets utiles,
exploitables en thérapeutique ;
- effets toxiques,
nocifs à dose excessive ;
- effets latéraux
(secondaires, indésirables) à dose thérapeutique.
Les effets utiles et toxiques dépendent de la dose(sont «
dose-dépendants
») ; les effets
indésirables ne le sont pas toujours (notamment allergie et tératogénicité).
I. EFFETS UTILES OU THÉRAPEUTIQUES
Ce sont ceux que l'on cherche à obtenir en prescrivant un médicament, et qui sont à la base des
classifications dans les ouvrages de pharmacologie spéciale et de thérapeutique.
Il est commode de répartir les médicaments selon leur finalité générale en
3 grandes classes
:
M
.
DE SUBSTITUTION
,
M
.
PHARMACODYNAMIQUES
,
M
.
CHIMIOTHERAPIQUES
,
et il est indispensable de distinguer si leurs effets sont :
CURATIFS
(entraînant la guérison définitive par suppression de la cause) ;
SYMPTOMATIQUES
(réduisant les manifestations mais non la cause de l'affection traitée)
SUBSTITUTIFS
*
(prescrits pour compenser une carence)
(*
palliatif
est désormais utilisé pour symptomatique et de dernier recours).
1) Les médicaments de substitution
sont des substances naturelles indispensables(ou des copies chimiques), administrées pour
pallier* une carence temporaire ou définitive :
-
hormones(obtenues par extraction ou plus récemment par génie génétique);
-
composants du plasma sanguin(exemple :
SERUMS
, gamma-globulines, facteurs de la
coagulation), succédanés de plasma pour remplissage vasculaire;
-
vitamines, sels minéraux, nutriments pour l'alimentation parentérale.
On peut guérir une carence vitaminique ou nutritionnelle; dans les autres cas, l’effet reste
substitutif.
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2) Médicaments chimiothérapiques
On s'accorde à réserver ce qualificatif aux médicaments qui exercent une
TOXICITE SELECTIVE
contre des formes de vie autres que les cellules saines du malade :
a)
contre des organismes pathogènes :
- antiparasitaires :(exemple :antihelminthiques, antipaludiques).
- antifongiques
- antibactériens :(antibiotiques, sulfamides, sulfones, antituberculeux)
- antiviraux
La sélectivité toxique est souvent très bonne, en particulier quand le mécanisme d'action implique
des voies métaboliques propres aux organismes pathogènes :par exemple les antibiotiques
bêtalactamines(famille de la pénicilline) inhibent une enzyme impliquée dans la biosynthèse de la
paroi bactérienne, et donc absente de la physiologie humaine.
b)
contre les cellules cancéreuses :
Les médicaments
CYTOTOXIQUES
(anticancéreux, antinéoplasiques) agissent comme des
inhibiteurs de la mitose :
-
antimétabolites nucléiques(antifoliques, exemple :méthotrexate ; analogues des bases
puriques et pyrimidiques, exemples :mercaptopurine, fluoro-uracile);
-
agents alkylants(ou alcoylants, exemple :chlorambucil) et
-
agents intercalants de l'ADN (exemple :anthracyclines);
-
alcaloïdes «poisons du fuseau» : vincristine de la pervenche; taxoïdes de l'if.
La sélectivité toxique des cytotoxiques(imparfaite et question de dose) est liée pour l'essentiel à
l'intense activité mitotique des cellules cancéreuses, qui fait de celles-ci une cible statistiquement
préférentielle. Cependant, les tissus normaux à renouvellement cellulaire rapide sont eux aussi
fréquemment lésés pour la même raison :épithéliums, phanères, moelle osseuse, gonades
(azoospermie).
Les chimiothérapies sont potentiellement curatives, en particulier dans le domaine antibiotique,
même si le «dernier mot» revient aux défenses immunitaires naturelles.
Certains médicaments récemment apparus(interleukine-2, interféron-alpha) agissent comme
MODIFICATEURS DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
du patient et se rapprochent donc de la classe suivante
des médicaments pharmacodynamiques.
3) Médicaments pharmacodynamiques
Ils modifient sélectivement une
fonction physiologique
du patient lui-même :
-
soit perturbée :
Exemple :les cardiotoniques «renforcent» le coeur, les antiépileptiques suppriment les crises;
-
soit normale chez un malade :
Exemple :les diurétiques augmentent la diurèse, les analgésiques atténuent la sensibilité douloureuse;
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-
soit même chez un individu sain :médicaments «de confort»(par exemple
contraception, traitements cosmétiques :calvitie etc..).
Le plus souvent leurs effets sont
symptomatiques
:Le bénéfice attendu n'est pas la guérison
comme avec les chimiothérapies mais la réduction du risque vital ou l'atténuation de l'inconfort en
relation avec une pathologie :
Exemples :traitement d'une allergie aiguë, de la douleur, d’un prurit, de l’inflammation rhumatismale,
de la fièvre, des épilepsies, de l'anxiété, de la dépression mentale.
Dans le cas de menace d’une fonction vitale(
RISQUE VITAL
)
, un traitement symptomatique d'urgence
peut être immédiatement salvateur, et par conséquent impératif :
Exemples :diurétique I.V. dans l’oedème aigu du poumon, traitement anticoagulant des
thrombophlébites, adrénaline dans le choc anaphylactique.
Hors urgence, le bénéfice peut se trouver selon la terminologie de l'OMS dans la
PREVENTION
SECONDAIRE
de complications(exemple :traitement de l'hypertension artérielle essentielle, de la
dépression mentale), ou dans la
PREVENTION TERTIAIRE
des récidives invalidantes(exemple :traitement
anti-agrégant après infarctus myocardique), la
PREVENTION PRIMAIRE
correspondant au traitement de
sujets sains pour empêcher la survenue d'une pathologie(vaccins, apports vitaminiques de précaution,
ou comme exemple limite, traitement préventif du mal des transports).
Le bénéfice peut enfin se trouver dans une augmentation de l'
ESPERANCE DE VIE
(exemple :le
traitement - pas seulement médicamenteux - de la maladie de Parkinson) ou même une amélioration
de la qualité ou du confort de vie(exemple :traitement "palliatif" de la douleur dans les stades
terminaux des cancers, traitement de l’anxiété pathologique).
4) Démonstration d'efficacité et consensus, indications et non-indications, références
médicales opposables(RMO).
Devant l'inflation médicamenteuse, les autorités sanitaires exigent qu'un traitement ait fait
la
preuve statistique de son utilité
dans au moins un essai clinique pour qu'il soit reconnu et
recommandé. Les énoncés d’indications des monographies officielles (RCP) distinguent
trois niveaux
de démonstration
du bénéfice thérapeutique :
-
«
INDIQUE
DANS
» ou
pas de mention
:utilité prouvée dans au moins un essai clinique
comparatif;
-
«
PROPOSE DANS
» :pas de preuve clinique indubitable, mais des arguments expérimentaux ou
observationnels;
-
«
UTILISE COMME
» :prescription consacrée par l'usage.
La nécessité de prescrire un médicament curatif ou substitutif peut rarement être mise en question.
La prescription d'un traitement symptomatique suppose que le médecin évalue au mieux le
RAPPORT
BENEFICE
/
RISQUE
pour le patient, grâce à sa compétence thérapeutique et à une connaissance
actualisée des informations disponibles sur les médicaments qu'il prescrit.
Il peut arriver que l'
opportunité de la prescription
d'un médicament symptomatique réclamé par
le patient soit douteuse ou pas encore clairement démontrée par un essai clinique. Dans la mesure du
possible, la démonstration ne peut pas se limiter à l'efficacité sur un symptôme, elle doit montrer un
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effet favorable sur l'évolution ultérieure de l'affection traitée : on doit juger sur un
CRITERE
pertinent
dit
CLINIQUE
, par opposition au critère
INTERMEDIAIRE
(immédiat) qu'est l'abolition du symptôme.
Un
CRITERE
DE SUBSTITUTION
est un critère intermédiaire dont on a démontré la corrélation et la
valeur prédictive vis-à-vis du critère pertinent, et qui peut donc en tenir lieu dans certaines applications
au moins(exemple :la réduction de l'hypertension artérielle essentielle diminue le risque d'accident
vasculaire).
Par exemple on a établi par de grands essais de phase 4(voir 2.3) l'intérêt de traiter l'hypertension
artérielle essentielle(HTA) et plus récemment l'hypercholestérolémie, critères de substitution du risque
d'accident vasculaire.
Une démonstration pertinente peut être très difficile à donner :
Exemple :démontrer les effets préventifs favorables revendiqués pour les vasodilatateurs et les
«oxygénateurs» sur l'évolution de la sénescence cérébrale. A défaut de démonstration formelle, les
CONFERENCES DE CONSENSUS
établissent des synthèses des expériences d'experts reconnus.
Sur la synthèse des preuves pertinentes et des consensus sont établies désormais les
REFERENCES MEDICALES OPPOSABLES
qui codifient notamment les
non-indications
(«Il n’y a pas lieu
de traiter ou de prescrire ...»), ainsi nommées parce qu'elles peuvent être opposées au prescripteur
en cas d'accident ou de litige professionnel.
II. EFFETS TOXIQUES
Quand il s'agit de médicaments, on doit réserver ce terme aux effets
nocifs dose-dépendants
qui
accompagnent à peu près inévitablement l'activité thérapeutique mais qui se manifestent
seulement
en surdosage
aigu ou prolongé(«
c'est la dose qui fait le poison
»), ce qui les distingue des effets
indésirables, définis en principe aux doses thérapeutiques. On parle de
SURDOSAGE
ABSOLU
s'il
implique des doses abusivement élevées, et
RELATIF
pour une réactivité anormalement grande du
patient à des doses correctes. Les effets toxiques sont systématiquement recherchés et quantifiés
expérimentalement(c’est à dire sur l'animal) pendant la phase toxicologique de l'étude pré-clinique des
médicaments, avec une difficulté et une efficience différentes selon qu'il s'agit de toxicité aiguë ou
chronique.
1) La toxicité «aiguë» :
Ou à court terme, se manifeste immédiatement après ou dans les heures qui suivent la prise du
médicament. La caractéristique d'être
DOSE
-
DEPENDANTS
(leur intensité croît avec la dose) différencie
notamment les effets toxiques des réactions allergiques ou immunitaires pour lesquelles il est
impossible d'établir une telle relation, et même il est très difficile de déterminer une «dose-seuil». La
toxicité aiguë des médicaments est souvent connue, prévisible et extrapolable de l'animal
d'expérience à l'homme.
2) La toxicité «chronique» :
Ou à
DOSE REITEREE
, se manifeste plus tardivement, après des semaines, mois ou années de
traitement. Elle est plus difficile à établir par l'expérimentation et peut rester mal connue longtemps
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après la mise sur le marché. Le risque est ici mesuré par la quantité totale absorbée par le
patient(exposition, dose cumulée,
risque cumulatif
), plutôt que par la dose journalière.
Exemples courants :les néphropathies par abus prolongé d'analgésiques, qu'on n'a identifiées
qu'après des enquêtes extensives ; les dépôts cornéens après traitement de longue durée par
certains neuroleptiques ou antipaludiques de synthèse.
3) La toxicité retardée(
delayed
)
est une autre forme difficile à mettre en évidence parce qu'elle peut se manifester longtemps après
une exposition même brève.
Un exemple très illustratif de cette situation est celui des agénésies utérines observées seulement
à leur puberté, chez les filles de femmes autrefois traitées par un ancien estrogène de synthèse
(diéthylstilbestrol ou DES).
III. EFFETS INDÉSIRABLES SECONDAIRES, LATÉRAUX ou COLLATÉRAUX
(
side effects
)
Ce sont des effets indésirables autres que l'exagération toxique de l'effet utile attendu, qui se
manifestent aux doses thérapeutiques usuelles, et qui traduisent de ce fait une imparfaite spécificité
d'action du médicament.
Un effet latéral régulièrement observé peut trouver utilisation en thérapeutique :par exemple on sait
depuis longtemps que l'aspirine fait saigner, mais le mécanisme anti-agrégant plaquettaire est
maintenant utilisé contre la thrombose après démonstration en essai clinique.
Les effets latéraux qui nous intéressent ici sont les
effets indésirables
(ou
adverse
, c'est encore
de l'anglais). Ils constituent le risque accepté de tout traitement médicamenteux, et le «dénominateur»
du
RAPPORT BENEFICE
/
RISQUE
(encore rarement quantifié) par lequel on tente de définir l'utilité d'un
médicament par rapport à ses concurrents. Les deux caractéristiques d'un effet indésirable
médicamenteux(
EIM
) qu'il est important de prendre en compte sont sa
FREQUENCE
(incidence rapportée
à la consommation) et sa
GRAVITE
. Elles se montrent souvent opposées en pratique :les
EIM
graves
sont rares, puisqu'un médicament responsable d'un
EIM
à la fois grave et fréquent est généralement
abandonné, sauf à être vraiment irremplaçable.
Les
EIM
les plus graves, rares et imprévisibles sont des effets de mécanisme auto-immun
(hépatites, épidermolyses, cytopénies sanguines :
«foie / peau / sang»
) et les
EFFETS TERATOGENES
(3.2.3.). Comme les effets toxiques à long terme ou retardés, ils sont généralement mal connus au
moment de la commercialisation du médicament. Ce n'est qu'après avoir observé un grand nombre de
prescriptions que l'on pourra établir une relation de cause à effet entre le médicament et un
EIM
, et
quantifier sa dangerosité, d'autant plus tôt que les observations auront été mieux exploitées.
D'où l'indispensable nécessité(imposée par la loi) de la surveillance permanente des effets
indésirables par la collectivité médicale, et de la notification de toute observation aux organismes de
santé par le canal en France des centres régionaux de Pharmacovigilance(chapitre 3.4.).
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Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale.
Les effets pharmacologiques(pharmacodynamie).
Effets utiles, toxiques et latéraux.
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