Module de Base Pharmacologie générale bases de thérapeutique générale Les effets médicamenteux indésirables

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Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Les effets médicamenteux indésirables. Pharmacovigilance(PV). 1 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes Mars 2005 Pr. J.P. BLAYAC - Dr. HILLAIRE-BUYS. PHARMACOVIGILANCE(PV) Plan de cours I. OBJECTIFS ET JUSTIFICATION DE LA PHARMACOVIGILANCE :.................................2 II. ÉLÉMENTS DE MÉTHODOLOGIE [internat n°369] : ........................................................2 1) Les méthodes épidémiologiques (PV intensive) ...................................................................... 2 2) LA NOTIFICATION SPONTANÉE des EIM par le corps médical ......................................................... 3 III. ORGANISATION ET FONCTIONS : ..................................................................................4 1) Organisation ................................................................................................................................. 4 2) Les 2 fonctions des CRPV :recueil et diffusion rapide de l'information sur les EIM ............. 4

  • difficulté de la méthode prospective

  • pharmacovigilance

  • base de la pharmacovigilance extensive

  • rareté de notification

  • fréquence

  • spécialistes de pv en relation avec le médecin notificateur

  • eim


Publié le : mardi 1 mars 2005
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Module de Base 4
Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale.
Les effets médicamenteux indésirables.
Pharmacovigilance(PV).
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PHARMACOVIGILANCE(PV)
Plan de cours
I. OBJECTIFS ET JUSTIFICATION DE LA PHARMACOVIGILANCE :.................................2
II. ÉLÉMENTS DE MÉTHODOLOGIE [
internat n°369
] :........................................................2
1) Les méthodes épidémiologiques (PV intensive) ...................................................................... 2
2) L
A NOTIFICATION SPONTANÉE
des
EIM
par le corps médical ......................................................... 3
III. ORGANISATION ET FONCTIONS : ..................................................................................4
1) Organisation ................................................................................................................................. 4
2) Les 2 fonctions des CRPV :recueil et diffusion rapide de l'information sur les
EIM
............. 4
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Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale.
Les effets médicamenteux indésirables.
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Tous les membres des professions de santé doivent apporter leur concours à l'organisation officielle
de Pharmacovigilance, chargée de recueillir, valider, centraliser et diffuser les observations d'effets
indésirables des médicaments commercialisés. La loi (mars 1995) impose
l'obligation de
déclaration des effets médicamenteux graves ou inattendus
.
I. OBJECTIFS ET JUSTIFICATION DE LA PHARMACOVIGILANCE :
L'objectif idéal est d'estimer la fréquence des effets indésirables(
EIM
) de chaque médicament, c'est-à-
dire la proportion
p = r/m
du nombre r de cas d'
EIM
observé pour m doses prescrites. En fait, par
commodité comptable, le "dénominateur" m est couramment le nombre d'
unités de dispensation
(boîtes, flacons) délivrées par les pharmaciens.
La fréquence
p
des
EIM
est un nombre petit, généralement exprimé par une fraction
1/M
comme
1/100, 1/1000, 1/10000. Pour avoir une probabilité raisonnablement élevée(95 %) de déceler 1 cas
d'
EIM
, le calcul montre qu'il faut avoir observé
3 fois M
prescriptions, par exemple :
si p = 1/100, il faudra avoir observé 300 traitements ;
si p = 1/1000, il en faudra 3000 etc.
Au moment de la mise sur le marché d'un médicament, seuls les
EIM
fréquents, dont p est plus grand
que 1/100, auront pu être identifiés avec une précision suffisante sur les effectifs limités des essais
cliniques de phases 1 à 3 préalables à l'AMM. Les
EIM
rares nécessitent une
surveillance de phase
4(post-AMM)
sur le plus grand nombre possible de prescriptions.
Réciproquement, un médecin qui fait
N prescriptions
du même médicament (Par exemple 1 fois par
jour pendant 1 an
Æ
N ~ 350) aura une chance raisonnable de voir arriver un
EIM
dans ce laps de
temps seulement si sa fréquence est d'
au moins 1/3N
, supérieure ou égale à 1/1000 dans notre
exemple. Si l'
EIM
est plus rare, (exemple :1/10000) il a de fortes chances de n'en voir aucun sur un "si
petit nombre" de prescriptions :il lui faudra en moyenne 10 ans pour voir un
EIM
de fréquence 1/10000,
20 ans pour en voir 3, 30 ans pour en voir 5. Les comparaisons de fréquences d'
EIM
entre 2
médicaments concurrents exigent des effectifs encore beaucoup plus grands. Si l'on prend en compte
des
EIM
différents, il faudra en plus pondérer leur fréquence par un « coefficient de gravité » respectif.
On conçoit qu'
il est impossible de «
se faire une expérience personnelle
»
sur la fréquence
d'association entre ses propres prescriptions d'un médicament et la survenue d'
EIM
rares, qui sont
souvent les plus graves et qui peuvent donc poser, en dépit de leur rareté,
un problème de santé
publique
.
De tels objectifs ne peuvent être atteints - et ne commencent d'être approchés - que par une
surveillance à l'échelle mondiale
des médicaments commercialisés.
II. ÉLÉMENTS DE MÉTHODOLOGIE [
internat n°369
] :
1) Les méthodes épidémiologiques (PV intensive)
La méthode la plus rigoureuse et d'interprétation la plus simple est
l'enquête prospective
(ou
longitudinale,
ou
en cohorte
). On met sous surveillance un groupe traité d'
effectif n
chez lequel on
relèvera au cours du temps
r cas
d'un
événement pathologique
indésirable
suspecté d'être un
EIM
.
L'estimation de la fréquence p = r/n de l'événement est théoriquement immédiate. L'observation d'un
groupe témoin (ne recevant pas le médicament
mais représentatif de la « même » population), ou à la
rigueur les données épidémiologiques connues sur la population générale, permettront d'estimer la
« fréquence de base » po de l'événement non liée au médicament, de comparer statistiquement p et
po, et de corriger la fréquence réelle de l'
EIM
selon :p - po.
En fait, ces comparaisons et corrections sont déjà sources de difficultés méthodologiques (biais
d'échantillonnage) qui ne peuvent pas être abordées ici. La principale difficulté est pratique :comme p
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est petit, il faudra des effectif n très grands pour obtenir des valeurs de r significatives. Cette méthode
est très coûteuse et n'est entreprise qu'à bon escient dans de grands centres médicaux (exemple le
programme de Surveillance Collaborative de Boston, http://www.bu.edu/bcdsp/).
Une méthode plus légère est l'
enquête rétrospective
ou
cas-témoin
. Ici, on constitue un groupe de
malades (les
cas
) présentant
l'événement indésirable
dont on veut élucider la cause(par exemple un
type de cancer, ou des malformations congénitales chez les nouveau-nés). Pour chaque cas recruté,
on recrute un
témoin apparié
; c’est à dire ayant un maximum de caractéristiques communes à
l'exception de l'
EIM
présumé (sexe, âge, milieu socio-professionnel) et donc considéré comme issu de
la « même population ». Enfin, on recherche rétrospectivement combien de sujets ont été exposés au
médicament incriminé dans chacun des deux groupes. Si la fréquence des expositions est
significativement plus élevée dans le groupe des cas que dans celui des témoins (ou à défaut dans la
population générale comme précédemment), on peut avoir la présomption que le médicament est
impliqué dans l'étiologie de l'événement pathologique.
Cette méthode est beaucoup moins coûteuse, puisqu'elle isole dans la population les rares
EIM
présumés. Elle permet d'estimer indirectement la fréquence de l'
EIM
à la double condition que l'
EIM
et
la prescription du médicament soient tous les deux suffisamment rares. On remarque que ces
conditions de validité sont précisément ce qui fait la difficulté de la méthode prospective : les 2
méthodes sont donc complémentaires, la 2
e
étant d'autant plus valide que la 1ère est moins
praticable.
2) L
A NOTIFICATION SPONTANEE
des
EIM
par le corps médical
est le meilleur compromis actuel entre coût et efficacité,
et c'est elle qui est à la base de la pharmacovigilance extensive couramment pratiquée.
Comme dans la méthode rétrospective, on recrute les cas présentant un
EIM
présumé, mais
seulement s'ils sont conjugués**
(associés**) à la prise d'un médicament. La fréquence des
couples {
EIM
, médicament} ne pourra être comparée à la fréquence de l'événement pathologique (non
conjugué au médicament ) dans la population générale que si elle est exhaustive :
chaque praticien
doit donc déclarer à son Centre de PV - qui instruira le dossier -
tous les cas
d'
EIM
graves ou
inattendus
qu'il suspecte d'être attribuables à un (ou plusieurs) médicament .
Idéalement, il faut de plus disposer de la statistique exhaustive de chaque
EIM
présumé dans la
population générale, ce qui est impossible hors les pathologies à déclaration obligatoire !
Tout ce que peut estimer la PV à partir de sa propre banque de données, c'est la fréquence
comparative de la conjonction d'un
EIM
et d'un médicament particulier par rapport à la fréquence du
même
EIM
dans l'ensemble des notifications qui concernent l'ensemble des médicaments. Cela est
suffisant pour
donner une alerte
et déclencher des études plus approfondies.
La méthode de notification est sujette à ses propres biais d'échantillonnage dont le plus redoutable est
« l’effet boule-de-neige » : notification scrupuleuse des conjonctions «dont on parle» et rareté de
notification (la peur bien française de « dire des bêtises » ?) des conjonctions encore non décrites, ou
au contraire jugées trop banales pour être déclarées.
**Note : l'auteur préfère « conjonction » à «association» parce que « association » a déjà le sens consacré de
"prescription simultanée de plusieurs médicaments".
Enfin, on s'efforce de diminuer le "bruit de fond" en validant du mieux possible la relation de cause à
effet entre médicament et
EIM
lors de chaque notification. Cette étude attentive de chaque dossier est
faite par les spécialistes de PV en relation avec le médecin notificateur. Elle porte le nom
d'
imputation
(de la responsabilité d'un événement indésirable à un médicament) et aboutit à une
cotation de l'imputabilité
de l'
EIM
au médicament sur une échelle à cinq niveaux :
-
très vraisemblable (4) ;
-
vraisemblable (3) ;
-
plausible (2) ;
-
douteux (1) ;
-
paraissant exclu (0).
par la combinaison de 3 ordres de critères jugés indépendamment les uns des autres :
-
chronologie (C) ;
-
sémiologie (S) ;
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bibliographie (B).
Comme l'intensité du risque inclut également le niveau de
gravité
de l'
EIM
, on applique aussi les
5 critères hiérarchiques de gravité suivants (maxi
Æ
mini) :
1. létalité
2. mise en jeu du pronostic vital(exemple :choc anaphylactique)
3. séquelles invalidantes
4. déclenchement de l'hospitalisation
5. prolongation de l'hospitalisation.
III. ORGANISATION ET FONCTIONS :
1) Organisation
L'organisation française se distingue par sa
structure régionale
, qui permet un échange
d'informations rapide et plus personnalisé avec l'ensemble du corps médical :sa pièce maîtresse est le
Centre Régional de PV (
CRPV
) domicilié
dans le CHU
de la Région.
Un
Comité technique
national réunit à dates régulières les responsables des CRPV pour exploiter
l'information collectée.
Au niveau ministériel, la
Commission nationale
de PV fait l'articulation du système avec les autorités
sanitaires européenne et mondiale (OMS) et prend les décisions que les informations obtenues
rendent nécessaires : depuis la simple modification du texte d'un RCP (monographie du Dictionnaire
Vidal) jusqu'à la suspension de l'AMM d'un médicament.
2) Les 2 fonctions des CRPV :recueil et diffusion rapide de l'information sur les
EIM
Le contenu de la première vient d'être détaillé. Les médecins ont l'
obligation éthique
(art. 2 du Code
de Déontologie) et
légale
(décret du 24 mai 1984)
de notifier
au CRPV de leur Région les
EIM
graves
ou inattendus qu'ils observent. Les CRPV organisent par ailleurs les enquêtes de PV intensive avec
les médecins qui désirent y collaborer.
En retour, l'information ainsi actualisée et validée est mise à la disposition de tous les praticiens. Les
CRPV ont fonction de répondre aux demandes d'information sur les médicaments. Leurs adresses et
n° téléphoniques sont répertoriés dans le Dictionnaire Vidal.
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