UNIVERSITE LOUIS PASTEUR STRASBOURG

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UNIVERSITE LOUIS PASTEUR — STRASBOURG 2007 These presentee pour l'obtention du grade de DOCTEUR DE L'UNIVERSITE LOUIS PASTEUR Specialite Chimie par Ronan dirr Synthese d'analogues d'un produit naturel anticancereux, le rocaglaol Laboratoire de pharmacochimie de la communication cellulaire, Institut Gilbert Laustriat, LC1-UMR 7175, Faculte de Pharmacie de Strasbourg Soutenue le 30 novembre 2007 devant la commission d'examen composee de : Directeur de These : Dr. Laurent Desaubry Universite Louis Pasteur, Strasbourg Rapporteur Interne : Pr. Marcel Hibert Universite Louis Pasteur, Strasbourg Rapporteur Externe : Pr. Roberto Sanz Universite de Burgos Rapporteur Externe : Pr. Thierry Constantieux Universite Paul-Cezanne, Marseille

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Publié le : mercredi 30 mai 2012
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´UNIVERSITE LOUIS PASTEUR — STRASBOURG
2007
Th`ese pr´esent´ee pour l’obtention du grade de
´DOCTEUR DEL’UNIVERSITE LOUIS PASTEUR
Sp´ecialit´e Chimie
par
Ronandirr
Synth`ese d’analogues d’un produit naturel
anticanc´ereux, le rocaglaol
Laboratoire de pharmacochimie de la communication cellulaire, Institut Gilbert
Laustriat, LC1-UMR 7175, Facult´e de Pharmacie de Strasbourg
Soutenue le 30 novembre 2007
devant la commission d’examen compos´ee de :
Directeur de Th`ese : Dr. Laurent D´esaubry Universit´e Louis Pasteur, Strasbourg
Rapporteur Interne : Pr. Marcel Hibert Universit´e Louis Pasteur, Strasbourg
Rapporteur Externe : Pr. Roberto Sanz Universit´e de Burgos
Rapporteur Externe : Pr. Thierry Constantieux Universit´e Paul-C´ezanne, Marseille`A mes parents, mes amis, mon ange.
– I –– II –Remerciements
e tiens, dans un premier temps, `aremercier le DrL.D´esaubry de m’avoir accueilli au
sein de son ´equipe au cours de ces quatre derni`eres ann´ees, de m’avoir ainsi permisJ de r´ealiser cette th`ese et de m’avoir fait d´ecouvrir le monde de la recherche.
Ensuite je d´esire remercier le Pr M. Hibert pour nous avoir accueillis dans son labora-
toireetpourlesconseilsqu’ilapunousprodiguer,demˆemequelesmembresdeson´equipe.
Je tiens aussi `a remercier le Pr. R. Sanz pour m’avoir permis de travailler quelques
jours dans son laboratoire `a Burgos, pour son accueil et de m’avoir fait d´ecouvrir cette
ville. Je remercie aussi toute son ´equipe, surtout Alberto et Delia, qui m’ont accueilli cha-
leureusement et m’ont montr´e ce qu’´etait qu’une soir´ee ´etudiante espagnole.
Je remercie aussi le Dr. M. Dobler pour nous avoir donn´e g´en´ereusement de la ben-
zofuranone en grande quantit´e.
Je remercie aussi les membres du jury, le Pr. M. Hibert, le Pr. R. Sanz et le Dr. T.
Constantieux pour avoir accept´e de juger ce travail de th`ese.
Un grand merci `a tous ceux qui ont ´et´e mes compagnons de paillasse, St´ephane, Nigel,
Karim, Ludivine, Pauline, Sabrina et Ali, pour les bons moments pass´es ensemble et les
soutiens mutuels pendant les p´eriodes difficiles.
Un grand merci `a toutes les personnes des services d’analyses, Pascale pour sa bonne
– III –humeur contagieuse et sa maitrise de la LCMS, Patrick pour son abn´egation `a passer mes
produits en HRMS et en GCMS, Cyril pour l’initiation `a la RMN et son temps pass´e sur
mes produits fluor´es.
Une pens´ee `a tous mes coll`egues enseignants que j’ai cˆotoy´es pendant mes trois ans
de monitorat. Clarisse, ma tutrice, pour ses bons conseils et sa gentillesse, Christophe et
Aline pour les amusements lors des corrections. Et `a tous mes coll`egues moniteurs, Lena
coll`egue et surtout amie depuis quelques ann´ees, J´erˆome pour les franches parties de rigo-
lades et Jean-Baptiste pour sa connaissance.
Un grand salut au clan des docteurs de la K’fet de chimie, Fifi, Riri, Nalain, David,
Ptit Seb, Herv´e, Mazen, Val´erie, Seb (dans l’ˆame) et D´ed´e, qui m’a montr´e ce merveilleux
Alogiciel qu’est LT X, pour ces ann´ees de plaisirs. Une autre pens´ee aux autres membresE
de la K’fet, des plus anciens, qui ont ´et´e en cours avec moi, aux plus jeunes, que j’ai eu
en cours. Un autre salut au groupe des pharmaciennes Yaya, Sandrine, Laury, H´el`ene. Et
pour finir une pens´ee pour ceux que j’ai oubli´e de citer, Greg, Toto et les autres, Zbeu,
Olivier et tous les autres.
Pour finir, je tiens `a remercier ma Ch´erie pour sa patience pendant ces moments de la
fin de th`ese, et mes parents pour leur soutien constant.
Merci `a tous
– IV –Liste des abr´eviations & formules
˚A :˚angstro¨m
AcOEt : ac´etate d’´ethyle
AcOH : acide ac´etique
AlMe : trim´ethylaluminium3
Base d’Hu¨nig : N,N-diisopropyl´ethylamine
BF : trifluorure de bore3
BnCl : chlorure de benzyle
BnOH : alcool benzylique
BnONa : benzoate de sodium
B(OMe) : trim´ethylborate3
BzOH : acide benzoique
CaH : hydrure de calcium
CCl : t´etrachlorure de carbone4
CCM : chromatographie sur couche mince
CH Cl : dichlorom´ethane2 2
CHCl : chloroforme3
CH N : diazom´ethane2 2
CI : concentration d’inhibition 50 %50
ClCO Me : chloroformate de m´ethyle2
Cs CO : carbonate de c´esium2 3
CuSO : sulfate de cuivre4
DABCO : 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane
– V –DDQ : 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone
DE : dose efficace 50 %50
DCM : dichlorom´ethane
δ : d´eplacement chimique
DIAD : diisopropyl azodicarboxylate
DIBAL–H : hydrure de diisobutylaluminium
DMAP : dim´ethylaminopyridine
DME : dim´ethyl´ether
DMF : dim´ethylformamide
DMSO : dim´ethylsulfoxyde
Et N : tri´ethylamine3
EtOH : ´ethanol
GP : groupe protecteur
h : heure
HBr : acide hydrobromique
HCl : acide chlorhydrique
HNMe : dim´ethylamine2
IR : infrarouge
KF : fluorure de potassium
LDA : diisopropylamine lithium
RL–Selectride : tri-sec-butylborohydrure de lithium
M : mol/L
mCPBA : acide 3-chloroperoxybenzoique
MeCN : ac´etonitrile
Me NH Cl : hydrochlorure de dim´ethylamine2 2
Me N(OAc) BH : triac´etoxyborohydrure de t´etram´ethylammonium4 3
Me SO : dim´ethylsulfate2 4
min : minute
mol : mole
mmol : millimole
Na CO : carbonate de sodium2 3
NaH : hydrure de sodium
NaIO : periodate de sodium4
NaOH : hydroxyde de sodium
– VI –NBS : N-bromosuccinimide
NMO : N-oxyde de N-m´ethyl morpholine
NMP : N-m´ethyl pyrrolidone
nBuLi : n-butyle lithium
OsO : t´etroxide d’osmium4
Pd/C : palladium sur charbon
PdCl (PPh ) : chlorure de bis(triph´enylphosphine)palladium(II)2 3 2
Pd(OAC) : palladium (II) ac´etate2
PhMe : tolu`ene
PhSCl : chlorothioph´enol
PPh : trim´ethylphosphine3
ppm : parties par million
Py : pyridine
Py.BOP : hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphonium
R´eactif de Stiles : carbonate de m´ethylmagn´esium
RSA : relation structure-activit´e
RMN : r´esonance magn´etique nucl´eaire
SM : spectrom´etrie de masse
SO : trioxyde de soufre3
t.a. : temp´erature ambiante
TBAF : fluorue de t´etra-n-butylammonium
TBDMSCl : chlorure de tert-butyldim´ethylsilyle
tBuOH : tert-butanol
tBuOK : tert-butoxide de potassium
TEG : t´etra´ethyl`eneglycol
Ti(OCH Ph) : titane t´etrabenzyle2 4
THF : t´etrahydrofurane
TM : tamis mol´eculaire
TMS : t´etram´ethylsilane
TMSCN : cyanure de trim´ethylsilyle
TMSTf : triflate de trim´ethylsilyle
TPAP : perruth´enate de t´etrapropylammonium
RTriton–B : hydroxide de benzyltrim´ethylammonium
– VII –– VIII –

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