Université Louis Pasteur Strasbourg École doctorale des Sciences de la Vie et de la Santé Institut de génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire THÈSE présentée pour l'obtention du grade de Docteur de l'Université Louis Pasteur Discipline Sciences du Vivant Spécialité Aspects Moléculaires et Cellulaires de la Biologie Par Marie Cécile Didiot Bases moléculaires du syndrome de l'X fragile Étude de l'implication de la protéine FMRP dans le métabolisme des ARN messagers Thèse soutenue publiquement le octobre devant la commission d'examen Monsieur le Prof Jean Louis Mandel Président du jury Monsieur le Dr Hervé Moine Directeur de thèse Madame le Dr Catherine Tomasetto Rapporteur interne Madame le Dr Christiane Branlant Rapporteur externe Monsieur le Dr Stéphane Vagner Rapporteur externe Madame le Dr Barbara Bardoni Examinateur

Marie - Cécile Didiot

Description

Niveau: Supérieur, Doctorat, Bac+8
1 Université Louis Pasteur, Strasbourg 1 École doctorale des Sciences de la Vie et de la Santé Institut de génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire THÈSE présentée pour l'obtention du grade de Docteur de l'Université Louis Pasteur Discipline : Sciences du Vivant Spécialité : Aspects Moléculaires et Cellulaires de la Biologie Par Marie-Cécile Didiot Bases moléculaires du syndrome de l'X fragile : Étude de l'implication de la protéine FMRP dans le métabolisme des ARN messagers. Thèse soutenue publiquement le 10 octobre 2008 devant la commission d'examen : Monsieur le Prof. Jean-Louis Mandel Président du jury Monsieur le Dr Hervé Moine Directeur de thèse Madame le Dr Catherine Tomasetto Rapporteur interne Madame le Dr Christiane Branlant Rapporteur externe Monsieur le Dr Stéphane Vagner Rapporteur externe Madame le Dr Barbara Bardoni Examinateur

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Sujets

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Informations

• Publié par: profil-feym-2012
• Publié le: 01 octobre 2008
• Nombre de lectures: 83
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 60 Mo

Extrait

Université Louis Pasteur, Strasbourg 1
École doctorale des Sciences de la Vie et de la Santé
Institut de génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire


THÈSE

présentée pour l’obtention du grade de

Docteur de l’Université Louis Pasteur
Discipline : Sciences du Vivant
Spécialité : Aspects Moléculaires et Cellulaires de la Biologie

Par
Marie-Cécile Didiot


Bases moléculaires du syndrome de l’X fragile :
Étude de l'implication de la protéine FMRP
dans le métabolisme des ARN messagers.



Thèse soutenue publiquement le 10 octobre 2008 devant la commission d’examen :

Monsieur le Prof. Jean-Louis Mandel Président du jury
Monsieur le Dr Hervé Moine Directeur de thèse
Madame le Dr Catherine Tomasetto Rapporteur interne
Madame le Dr Christiane Branlant Rapporteur externe
Monsieur le Dr Stéphane Vagner Rapporteur externe
Madame le Dr Barbara Bardoni Examinateur
1 Remerciements

Ce travail a bénéficié du soutien du Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la
Recherche, de l’Université Louis Pasteur et de l’Association pour la Recherche contre le
Cancer.

Je tiens à remercier l’ensemble des membres du jury qui m’ont fait l’honneur
d’accepter de juger ce travail : les Docteurs Christiane Branlant, Catherine Tomasetto,
Barbara Bardoni, et Stéphane Vagner, et le Professeur Jean-Louis Mandel.

Je voudrais exprimer mes plus profonds remerciements à Hervé Moine qui m’a
encadrée durant ces quatre années de thèse et mon stage de Master 2. Merci pour nos
nombreuses discussions scientifiques particulièrement enrichissantes et pour tous les conseils,
toujours très judicieux, que tu m’as donnés. Merci également pour ta disponibilité, la patience
dont tu as fait preuve vis à vis de nos résultats très souvent déconcertants et pour la grande
confiance et l’attention que tu m’as accordées.

Je tiens à adresser mes plus sincères remerciements à Jean-Louis Mandel pour m’avoir
accueillie dans son équipe. Merci pour votre compétence scientifique et votre disponibilité.
Merci Xia, et Murugan, Eric et Anne-Catherine pour le travail que nous avons réalisé
ensemble. Un grand merci à Solange, notre "nounou des souris", pour tout l’aide que tu m’as
apporté en t’occupant des souris et de leur génotypage.
Merci Barbara et Elias pour le travail réalisé en étroite collaboration sur la SOD1.
A tous les membres de l’équipe JLM avec lesquels j’ai travaillé ou que j’ai pu croiser,
pour vos conseils lors de nos réunions, merci : Marie C., Marie W., Alain, Stéphane, Soumya,
Frédéric, Estelle, Nadège C., Nadège, Laurence, Hélène, Mirna, Clothilde, Nathalie, Michel,
Myriam, Marina, Gretta, Carine, Karine, Agathy, Aurélien, Chantal, Yvon, André, Aline,
Anne T., Valérie, Johan, Karim, Holger, Anne-So, Cricri, Lama, Anna, Thiebaut "Padawan",
Belinda, Jocelyn, Soraya, Virginie et tous ceux que j’ai oublié. Un grand merci à la plupart
d’entre vous d’avoir facilité mon changement d’institut. Je souhaite remercier tous les gens de
l’IGBMC que j’ai rencontré Natacha, Nathalie, charlotte, Robin, MacLean, Axelle, Aurélie,
Christina, et tous les autres.
2 Merci aux services communs de l’IGBMC, en particulier aux services de culture
cellulaire et de microscopie, qui participent à la facilitation et la réussite de tous nos travaux.
Et surtout, merci à Maité, "sage-femme" des thésards, pour l’aide précieuse qu’elle apporte
lorsque vient le moment fatidique de l’impression du manuscrit.

Merci à tous les membres de l’UPR9002, en particulier ceux de l’équipe Ehresmann,
avec lesquels j’ai commencé ce travail de thèse et passé certains des meilleurs moments de
ces cinq dernières années : Bernard, Chantal, Guigui, Eric H., Céline, Tom, Pascale, Flore,
Delphine, Gaëlle, Simon, Pierre, Maria, Valérie G., Serena, Stefano, Angélita, Mélanie,
Marie-Aline, Mathieu, Béné, Micki, Marco, cousin Hub’, Philippe D. et Philippe W., Yazan,
Catherine, Valérie, Inès, Chantal et Bernard, Roland, Monique, Luc, Elodie, Magalie,….
JCp32, merci pour tout. Fabrice, merci pour ton coup de pouce. Comme quoi, le réseau, ça
marche et see you soon in Novartis.
Merci aux fifilles, Fredo, Anne "LaBlonde" et Sabine pour nos repas animés de
divagations toutes plus scientifiques les une que les autres. Nos niaiseries et nos discussions
"people-fringues" vont me manquer. J’espère que vous continuerez à faire les concierges par
mail quand je ne serai plus à l’institut.
Patricia et Dorra, votre présence, votre chaleur et toutes nos conversations ont été d’un
grand réconfort pendant ces années.

Ma p’tite Sabrinette que dire de tous nos fous rires à la fac, surtout les fous rires Tipol
grâce auxquels j’ai pu faire des abdos sans faire de sport. See you in Basel. Je te serai toujours
reconnaissante d’avoir rendu les cours et les TP aussi "attractifs" et intéressants.
Merci à toi Jérémie pour toutes nos soirées "anti-stress", elles ont participé à rendre
ces années d’étude plus agréables. Je prendrai grand soin de la santé de mon futur
pensionnaire afin de ne jamais les oublier.
Copine Eva K., je te remercie pour toutes les discussions "bla-bla" qui soulagent. Ton
amitié et ton écoute ont été une aide précieuse tout au long de cette thèse. Et, pendant au
moins les trois prochaines années, tu sauras où me trouver pour aller se régaler avec un bon
"onglet de bœuf aux girolles fraîches"…
« Good friends are like stars. You don’t always see them but you know they are
there ».

3 Je voudrais avoir une énorme pensée pour mes grands-parents qui, j’en suis sûre,
auraient été très fiers et heureux de voir aboutir ce travail de tant d’années.
Je vous remercie, Laurent, Gaspard, Anne-Laure, Robert, Caroline, Nicole, Antoinette
et Alphonse pour tous les moments de détente et de joie passés avec vous.
Un merci particulier à Mr Jean-Pierre A. Le guide montre la voie ; nous sommes
arrivés à un carrefour, mais le chemin est encore long.

Je te remercie mon amour, mon Loulou, d’avoir supporté mes angoisses et mes
complaintes pendant ces cinq années. Ta présence, ton écoute attentive, tes paroles
rassurantes, ta sérénité (… la liste est encore longue !!!) et surtout ton Amour ont été pour moi
un soutien permanent et m’ont permis de relativiser à chaque instant. Tu m’as permis de
garder l’équilibre et de retrouver la volonté perdue lors des périodes d’incertitude. MERCI.

Enfin, à vous mes parents, les mots me manquent afin d’exprimer la reconnaissance
infinie que j’ai à votre égard. Ce parcours n’aurait pas été possible sans le soutien que vous
m’avez apporté tout au long de ces années, le respect dont vous avez fait preuve envers mes
choix et votre réconfort lors des moments de doute. Tout cela n’a pas de prix. MERCI.
4
La Science n’est pas une illusion. Mais il serait une illusion de croire que nous
pouvons trouver ailleurs ce qu’elle ne peut nous donner.

Sigmund Freud
5















A mes Parents
6
TABLE DES MATIERES 7
ABREVIATIONS 12
INTRODUCTION 18
I. LE SYNDROME DE L’X FRAGILE :
DECOUVERTE, CARACTERISATIONS CLINIQUE ET GENETIQUE 18
1. LES RETARDS MENTAUX.......................................................................................................................................18
1.1) Définition et diagnostic des retards mentaux............................................................................................18
1.2) La prévalence et les causes des retards mentaux......................................................................................18
1.3) La classification des retards mentaux liés au chromosome X..................................................................19
2. IDENTIFICATION D’UN SITE FRAGILE COMME MARQUEUR CHROMOSOMIQUE D’UN RETARD MENTAL LIE A
L’X : LE SYNDROME DE L’X FRAGILE......................................................................................................................20
3. CARACTERISTIQUES PHENOTYPIQUES DU SYNDROME DE L’X FRAGILE ............................................................21
3.1) Tableau clinique............................................................................................................................