1er cycle PCEM2 MB7 Immunologie I6 Reconnaissance spécifique et interactions cellulaires

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1er cycle – PCEM2 – MB7 – Immunologie – I6 - Reconnaissance spécifique et interactions cellulaires 2007-2008 1 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes J. CLOT - Février 2008 PHYSIOLOGIE DE LA RECONNAISSANCE SPÉCIFIQUE INTERACTIONS CELLULAIRES, CYTOKINES La réponse immunitaire spécifique commence lorsque des cellules présentant l'antigène (CPA) et des lymphocytes rentrent en contact dans un follicule lymphoïde (ganglion ou tissu lymphoïde associé aux muqueuses). 1. Principes généraux de la reconnaissance spécifique 1.1. Notion de sélection clonale La reconnaissance spécifique obéit à une règle absolue : la sélection clonale suivie de l'expansion du clone. Les lymphocytes B et T participent tous les deux à la reconnaissance, mais selon des règles différentes. Figure 1.- Théorie de la sélection clonale. Un antigène donné (x) ne peut être fixé et reconnu que par un lymphocyte prédé- terminé (anti-x) qui prolifère, donnant naissance à un clone responsable de la réponse contre cet antigène (anticorps anti-x, par exemple). 1.2. Reconnaissance par les lymphocytes B • Molécules de reconnaissance : le BCR (cf. chapitre I4 pour les mécanismes à l'origine de sa diversité). • Nature de l'antigène reconnu : particulaire ou entier [Figure 2 et 3]. • Rôle des cellules présentant l'antigène (CPA): pas de rôle du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH), mais concentration de l'antigène fixé sur leur membrane.

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  • tcr

  • th1

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Publié le : mardi 19 juin 2012
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er 1 cycle– PCEM2 – MB7 – ImmunologieI6 - Reconnaissance spécifique et interactions cellulaires
2007-2008
PHYSIOLOGIE DE LA RECONNAISSANCE SPÉCIFIQUE INTERACTIONS CELLULAIRES, CYTOKINES  Laréponse immunitaire spécifique commenceFigure 2.- Les lymphocytes lorsque des cellules présentant l'antigène (CPA) et desB reconnaissent grâce auantigène lymphocytes rentrent en contact dans un folliculeBCR (récepteur des cellu-VH les B) constitué d'immuno-lymphoïde (ganglion ou tissu lymphoïde associé aux CH1 globulines de surface (IgS) muqueuses). toutes de la même spécifi-CH2 cité sur un même lympho-CH3 cyte B. La structure du site 1. Principes généraux de la reconnaissanceBCR anticorps des IgS leur spécifiquepermet de fixer un épitopeLymphocyte B d'un antigène natif (par exemple une bactérie).1.1. Notion de sélection clonale Bactéri  Lareconnaissance spécifique obéit à une règle Figure 3.- Autre exemple : absolue : la sélection clonale suivie de l'expansion du une bactérie portant des clone. polysacharrides en surface  Leslymphocytes B et T participent tous les deux à peut facilement induire un polysaccharide la reconnaissance, mais selon des règles différentes. pontage des Ig de surface grâce à la structure répéti-Y Sélection clonale tive que représente ce (M.F. Burnet, 1954) B polysachharide.Clone de lymphocytes anti-x·Physiologie du BCR: capping, endocytose des antigènes [Figure 4], apprêtement et présentation. Antigène Antigène étranger
Lymphocyte anti-x
Figure 1.-Théorie de la sélection clonale. Un antigène donné (x) ne peut être fixé et reconnu que par un lymphocyte prédé-terminé (anti-x) qui prolifère, donnant naissance à un clone responsable de la réponse contre cet antigène (anticorps anti-x, par exemple).1.2. Reconnaissance par les lymphocytes B ·Molécules de reconnaissance :le BCR (cf. chapitre I4 pour les mécanismes à l’origine de sa diversité). ·Nature de l'antigène reconnu: particulaire ou entier [Figure 2 et 3]. ·Rôle des cellules présentant l’antigène (CPA): pas de rôle du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), mais concentration de l'antigène fixé sur leur membrane.
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Phénomène deEndocytose Lymphocyte capping desBCR + antigèneB nu Fig 4.- Quatre étapes de la physiologie des immunoglobulines à la surface des lymphocytes B. ·La reconnaissance par les B est nécessaire à une réponse humorale. 1.3. Reconnaissance par les lymphocytes T ·Molécules de reconnaissance :le TCR (cf. chapitre I4 pour les mécanismes à l’origine de sa diversité) ·Nature de l'antigène reconnu: peptide. ·Rôle des CPA et rôle du CMH. Notion de restriction syngénique : le TCR ne peut reconnaî-tre un peptide étranger que si celui-ci est présenté par une molécule HLA syngénique. Cette proprié-té est acquise dans le thymus pendant la phase de sélection positive [cf. chapitre I4 et figure 5].
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T-CD4/CD8 T-CD4ou CD8 CD4 Elimination par Anti-DR1 sélection positive CD8 CD4CD4 TCR anti-DR3 Anti-DR3 CD8 CD4 Elimination par Anti-DR5 sélection positive CD8 CD4 Anti-A2TCR anti-A2 CD8 CD8 CD4 Elimination par Anti-B7 sélection positive CD8 Cellule épithéliale thymique Figure 5.- La diversité du répertoire T génère des TCR pouvant reconnaitre n’importe quel allèle HLA de classe I ou II. Mais dans un thymus donné, les cellules épithéliales n’expriment que les allèles de classe I ou II propre à l’individu (par exemple ici : HLA-A2 et HLA-DR3). Seuls les lymphocytes T qui expriment un TCR anti-HLA-A2 et anti-HLA-DR3 sont sélectionnés positi-vement. Les autres (par exemple ici: anti-DR1, anti-DR5 et anti-B7) meurent par apoptose ·Reconnaissance par les T-CD4 et les T-CD8[Figure 6 et 7]. ·Situations où intervient la reconnaissance par les T :toutes les formes de réponse immunitaire humorale et cellulaire vis-à-vis d'antigènes thymo-dépendants.
Cell.dendritique HLA classe II
peptide VbVa CD4 Ca Cb TCR Lymphocyte T-CD4 Figure 6.- Reconnaissance par les lymphocytes T-CD4. Lors-que l'affinité entre le peptide et un TCR est suffisamment forte (cas d'un peptide étranger, par exemple), il y a dimérisation de deux TCR reconnaissant le même peptide présenté par les mêmes molécules HLA de classe II également en dimères sur la membrane de la CPA (cellule dendritique). La molécule CD4, portée par les lymphocytes T-CD4 adhère à une portion inva-riable de la chaînebdes molécules HLA de classe II.
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Cell.dendritique HLA HLA classe II classe I
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peptide VbVa CD4 CD8 Ca Cb TCR TCR Lymphocyte Lymphocytes T-CD4 T-CD8 Figure 7.- Reconnaissance par les lymphocytes T-CD8 (à droite). Le TCR reconnaît un peptide présenté par une molécule HLA de classe I portée par une CPA (cellule dendritique) ou n'importe quelle cellule nucléée. La molécule CD8, exprimée par les lymphocytes T-CD8 adhère à une portion invariable de la chaîneade la molécule HLA de classe I. ·Entre la CPA (ici lymphocyte B) et le lym-phocyte T se forme une zone de contact étroite qui ressemble à une synapse[Figure 8 ci-dessous].
1.4. Molécules d'adhésion et de co-activation  Ala fois pour la reconnaissance par les lymphocy-tes T et pour les interactions entre cellules dendriti-ques - lymphocytes B et lymphocytes T, interviennent des molécules d'adhésion et des molécules de co-activation. ·Molécules d'adhésion : - portées par les CPA : CD54 (ICAM-1), CD58 (LFA-3) - portée par les lymphocytes T : CD11a/CD18 (LFA-1), CD2 [Figure 9]. Elles permettent l’adhésion entre la CPA et le lym-phocyte T avant toute reconnaissance.
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1.Activation induite par la fixation du ligand HLA-Cellule dendritique peptide sur le TCR + CD3 HLA 2.et activation concomitante induite par l'adhérence CD54 classeII CD40 de CD4 ou CD8. (ICAM-1) 3.Activation des molécules d'adhésion portées par peptide le lymphocyte qui reconnaît. 4.Signaux de co-activation fournis par la CPA. CD11a/CD18 (LFA-1 TCR CD28 CD4 HLA + peptide ICAM-1 CD80/86 Fas-L LymphocyteT-CD4 ++ Ca TCR CD28 Figure 9.- Très rapidement après le début de la reconnais-CD3 CD4 LFA-1 sance, davantage demolécules d'adhésion portées par les CPA (CD54 ou ICAM-1, et CD58 ou LFA-3) adhèrent aux ligands correspondants exprimés par les lymphocytes T (CD2 fyn lck PI-3KFas et CD11a/CD18 ou LFA-1), permettant une forte cohésion de la PTK synapse.++ {Ca Calcineurine ·Molécules de co-activation[Figure 10]: ras - "couple" CD28, sur les T / B7 (CD80), sur les CPA : rôle.NFATp NFkB Fos/jun - "couple" CD40-ligand, sur les T / CD40 sur les IL-2 NF-AT AP1OCT CPA : rôle. Figure 11.- Cascade des signaux d'activation dans un lympho-Cellule dendritique cyte T. Schématiquement, le premier événementest la recon-CD80/86HLACD80/86 naissance de HLA + le peptide par le TCR du lymphocyte T. En CD54 classeII CD40 même temps, se produit l'adhésion de CD4 à HLA. Ces deux (ICAM-1) signaux activent une protéine tyrosine kinase intracytoplasmi-que (PTK). Cette activation entraîne l'ouverture de LFA-1 qui peptide peut ainsi adhérer à ICAM-1. Par ailleurs, si les molécules B7 CD11a/CD18 (CD80) interagissent avec CD28, ce complexe active une PI-3K (LFA-1CTLA-4 CD28CD40LTCR CD4 (phosphatidylinositol kinase). Il y a également activation de la pompe à calcium. Ces signaux d'activation activent ou non des LymphocyteT-CD4 protéines nucléaires capables d'induire la transcription du gène de l'IL-2 par exemple. Figure 10.- Molécules d'adhésion et de co-activation expriméespar les lymphocytes T et les cellules dendritiques (CD). 2.2. Contraction clonale L'organisation spatiale de toutes ces molécules ressemble à  L’activationdes lymphocytes est suivie au bout de celle d'une synapse, d'où le terme de synapse immunologique. 72 heures de leur prolifération, nécessaire à la mise en A droite et à gauche les molécules d'adhésion assurent le place d’une réponse immunitaire efficace. Les gan-contact entre les deux cellules. Au centre, le complexe TCR-glions augmentent de volume (adénopathie). Par la peptide-HLA. De part et d'autre, les molécules de co-activation suite, cette prolifération est limitée par l’activation de qui contrôlent la communication entre les deux cellules (le sens CTLA-4 [Figure 10] qui a un effet inhibiteur et pro-des flèches indique le sens des signaux de stimulation : du voque une contraction du clone (disparition de lymphocyte T vers la CD pour CD40L, de la CD vers le lympho-l’adénopathie). cyte T pour CD80). 2.3. Apoptose ·Selon les signaux : Fas-ligand, Bcl-x, p53. 2. Conséquences cellulaires de la recon-·Rôle de l'apoptose : élimination des B ou T auto-naissance réactifs, limitation de l'expansion clonale ·Déroulement de l'apoptose [Figure 12].  Selonla qualité et l'intensité des signaux d'activa-tion les lymphocytes rentrent dans un cycle d'activa-tion ou de mort cellulaire programmée (apoptose). 2.1. Mécanismes d'activation qui suivent la recon-naissance  Laséquence des signaux d'activation se fait dans l'ordre ci-dessous lors d'une réponse immunitaire physiologique [Figure 11] :
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Signaux induisant l’apoptose CD95-L TNF Condensation Phagocytose périphériqueCD95 des corps du noyauFas TNF-R1 apoptotiques Mf caspases Fragmentation de la cellule Activation des endonucléases Figure 12.- Etapes de la mort cellulaire programmée (apop-tose). Après avoir reçu un signal d'apoptose, la cellule présente une condensation de la chromatine, puis une fragmentation sans destruction des membranes. Les corps apoptotiques sont phagocytés par les macrophages sans réaction inflammatoire. 3. Coopérations cellulaires et signaux inter-cellulaires 3.1. Nécessité des coopérations pour la réponse immunitaire.  Dansla majorité des cas il n'y a pas de réponse humorale (lymphocytes B) sans lymphocyte T-CD4, pas de réponse cytotoxique (lymphocytes T-CD8) sans lymphocyte T-CD4. Quelques antigènes, dits thymo-indépendants, peuvent se passer de la présence physique des lymphocytes T pour induire une ré-ponse humorale. 3.2. Interactions cellulaires ·Contacts membranaires entre les T - les B - les cellules dendritiques dans les follicules lymphoï-des, ·Par l'intermédiaire des molécules d'adhésion et de co-activation (cf. ci-dessus). 3.3. Messagers intercellulaires : les cytokines  Enplus, il y a des messagers entre les cellules qui ont des fonctions essentielles. ·Définition des cytokines : Messagers intercellulaires non spécifiques d'anti-gène qui jouent un rôle dans la réaction inflamma-toire (immunité innée), l'hématopoïèse (cf. ensei-gnement d'Hématologie) et la réponse immuni-taire spécifique adaptative. ·Nomenclature[Tableau I]: - Interleukines (IL), - Interférons (IFN), - Facteur de nécrose tumorale (TNF), - Facteurs stimulants les colonies (CSF), - Chimiokines (CK) (cf. chapitre I3). ·Nature des cytokines : Glycoprotéines de faible poids moléculaire (entre 8000 et 70000 daltons). ·Production des cytokines : Seulement par une cellule activée par différents si-gnaux [Figure 11]. Possibilités de régulation.
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Tableau I.- Origine et cibles des principales cytokines PRINCIPALES PRINCIPALES PRINCIPAUX NOM SOURCES CIBLES EFFETS CELLULAIRESIL-1aMultiples Inflammation, CPAfièvre, activation T et B etbIL-2 Lymph.T Lymph.T, B et NKActivation IL-3 Lymph.T Cell.souchesHématopoïèse IL-4 Lymph.TH2 Lymph.TH2 et BInduction TH2, réponse humorale, IgE IL-6 CPA,lymph.TH2 Lymph.B, Hépatocy-Différenciation plasmo-tes cytaire,inflammation IL-8 Monocytes,cell. Lymph.T, Neutro-Chimiotactisme endothéliales philes, IL-10 Lymph.TH2 CPA,Lymph. TH1Anti-inflammatoire IL-12 CPATH1 InductionTH1 IFN-a Lymph.,lymph. AntiviralMacro- Macrophages, phages Tet B IFN-g Lymph.TH1, NKCPA, lymph. BExpression HLA/II, anti-TH2 CSF Lymph.T, Mac-Cell.souches Hématopoïèse rophages TNF- CPA,NK, cell.endoth.Multiples Inflammation a·Caractéristiques des cytokines : - agissent à très faibles concentrations (entre le nanomole et le picomole). - origines multiples [Tableau I et Figure 13]. - cibles multiples. - effets multiples et redondants. - action selon un mode autocrine, paracrine ou endocrine.
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IL-2 IL-1 IL-3 IL-6 IL-4 IL-12 IL-5 TNFa IL-10 IFNg Cytokines proinflammatoires Figure 13.- Origine simplifiée des principales cytokines. ·Propriétés des cytokines : - se lient à un ou des récepteurs caractéristiques et induisent un signal positif ou négatif dans la cel-lule qui porte le récepteur [Figure 14]. Possibilités de régulation au niveau des récepteurs. - agissent en cascade et en réseau de régulation [Fi-gure 15].
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3.4. Régulation des réponses immunitaires par les cytokines ·IL-2 et activation T[Figure 14] : essentielle pour la poursuite de l'activation et de la prolifération des lymphocytes T. Figure 14.- L'interleu-kine-2, produite par les IL-2 lymphocytes T, se lie à plusieurs chaînes chaînea membranaires de son (CD25) récepteur portées extérieur essentiellement par les membrane cellulaire intérieur lymphocytes T. La chaîneaest spécifique Chaînebchaîneg et accroche l'IL-2 qui se referme sur les chaînes betgprovoquant la Transduction transduction d'un signal du signal d'activation
Activation Molécules Polynucléose d’adhésion Lymphocytes T et B Cellules Résorption Moelle endothéliales osseuse osseuse IL-1b Acute Ostéoclastes Hépatocytes phase proteins Hypothalamus Chondrocytes, Fibroblastes, Cellules Synoviocytes Libération Fièvre épidermiques de PG ACTH somnolence Prolifération, Prolifération collagène Figure 15.- Cibles et rôles de l’interleukine-1b. ·Notions TH1/TH2[Figure 16 – explications dans la légende] : les T-CD4 ont deux états fonc-tionnels appelés TH1 et TH2. T-NK1 IL-4 IL-4 IL-5 éponse IL-6Th2 IL-6 umorale IL-10 CDTh0 CD4 IL-2 éponse IL-12 Th1IFNg ellulaire IFNgTNFb NK Figure 16.- Selon l'environnement où ils se trouvent (cytokines, fortes ou faibles doses de complexes HLA-peptides, nature et voies d'introduction de l'antigène), les lymphocytes T-CD4 (TH0) acquièrent un profil fonctionnel TH1 ou TH2. L'IL-12 et l'IFNg, produits par les cellules dendritiques (CD) et les lympho-cytes NK favorisent le profil TH1. L'IL-4 et l'IL-6 produites par certains T intra-thymiques (T-NK1) et les cellules dendritiques favorisent le profil TH2. L'IL-6 a un effet inhibiteur de la voie TH1 ; l'IL-12 a un effet inhibiteur de la voie TH2. TH1 et TH2 synthétisent préférentiellement (mais non exclusivement)
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certaines cytokines : IL-2, IFNg, TNFbpour les TH1 et IL-4, IL-6, etIL-10 pour les TH2.·Fonction des TH1: orientent la réponse immu-nitaire vers la réponse cellulaire avec l'inflamma-tion chronique (HSR) et la cytotoxicité [Figure 17 -explications dans la légende].Inflammation T4 chronique IL-2 TH1 IFNg T8 Cytotoxicité TH0 IL-10 IFNg IL-2 TH2 Anticorps B IL-4 P Figure 17.- Rôle des TH1 dans la réponse cellulaire L'IL-2 produite par les TH1 favorise l'inflammation chronique. L'IFNg, produit par les TH1 favorise les réactions cytotoxiques. ·Fonction des TH2: orientent la réponse immu-nitaire vers la réponse humorale avec la produc-tion d'anticorps et, à l'extrême, la synthèse d'IgE [Figure 18 - explications dans la légende]. CD TH2TH 1 IL-10IL-6 IL-4 IL-2 IgM IFNg IL-4B IgG P IL-6 B B
BIgE P Figure 18.- Rôle des TH2 et TH1 dans la réponse humorale. Le début de l'activation B nécessite, outre les signaux décrits plus haut (BCR, signaux de co-activation), de l'IL-4 produite par les TH2. La suite de la maturation des B nécessite de l'IL-2 pro-duite par les TH1. La différenciation des B en plasmocytes nécessite de l'IL-6 produite par les TH2. Dans ce cas les anti-corps synthétisés sont essentiellement des IgM et des IgG.S’il y a trop d’IL-4, la réponse humorale est essentiellement faite d’IgE
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