Génétique moléculaire et clinique Année Universitaire 2008/2009

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Niveau: Elémentaire, GS, CP, CE1
1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique moléculaire et clinique Année Universitaire 2008-2009 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes I. TOUITOU (Mise ligne 15/10/08 – LIPCOM-RM) Généralités - Définitions iff d d i i PATHOLOGIE HEREDITAIRE SIMPLE - D érents mo es e transm ss on Exemples - AD, AR, XR - Exemple d'hétérogénéité génétique de locus: les rétinites pigmentaires Anomalies apparentes de la transmission mendélienne L Position spécifique sur un chromosome: gène ou non DEFINITIONS ocus: Allèle: Homozygote: Hétérozygote: Différentes versions de la séquence d'ADN en un locus donné 2 allèles identiques en un locus donné En un locus donné: 2 allèles différents - Héterozygote simple: un sauvage + un variant - Hétérozygote composite: deux variants différents En deux loci différents : Double hétérozygote Génotype: Haplotype: Phénotype: Composition génétique d'un individu en 1 ou plusieurs locus Ensemble des caractères observés résultant de l'interaction du génotype avec les facteurs de l'environnement Composition génétique d'une partie ou de tout le chromosome L'HEREDITE Mendélienne Multifactorielle Quelques gènes en même temps OLIGOGENIQUE POLYGENIQUE Jusqu'à 50 gènes en même temps MONOGENIQUE 1 gène digénique, trigénique Environnement Maladies Mendéliennes: affections PATHOLOGIE HEREDITAIRE SIMPLE - Monogéniques - A mode de transmission simple (lois de Mendel) Nombreuses: 4000 - > 60% Autosomiques Dominantes - ~ 30% Autosomiques Récessives 10% Lié à l 'X- < es A retentissement phénotypique important beaucoup létales

  • fréquence élevée du gène

  • anomalies apparentes de la transmission mendélienne

  • anomalies apparentes de la transmission mendelienne

  • génétique moléculaire

  • transmission

  • anomalies de la vision rouge

  • gène

  • déficit g6pd chez les noirs

  • angleterre mutabilité élevée du gène

  • composition génétique


Publié le : mardi 19 juin 2012
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1
er
cycle –
PCEM2
– MI5 – Génétique moléculaire et clinique
Année Universitaire 2008-2009
Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes
I. TOUITOU
(Mise ligne 15/10/08 – LIPCOM-RM)
Généralités
- Définitions
PATHOLOGIE HEREDITAIRE SIMPLE
-
Différents modes de transmission
Exemples
- AD, AR, XR
- Exemple d’hétérogénéité génétique de locus: les rétinites pigmentaires
Anomalies
apparentes
de
la
transmission
mendélienne
DEFINITIONS
Locus
Locus
:
Allèle
Allèle
:
Homozygote
Homozygote
:
Hétérozygote
Hétérozygote
:
Position spécifique sur un chromosome: gène ou non
Position spécifique sur un chromosome: gène ou non
Différentes versions de la séquence d’ADN en un locus donné
Différentes versions de la séquence d’ADN en un locus donné
2 allèles identiques en un locus donné
2 allèles identiques en un locus donné
En un locus donné: 2 allèles différents
En un locus donné: 2 allèles différents
- Héterozygote simple: un sauvage + un variant
Héterozygote simple: un sauvage + un variant
- Hétérozygote composite: deux variants différents
Hétérozygote composite: deux variants différents
En deux loci différents : Double hétéroz
ote
En deux loci différents : Double hétéroz
ote
Génotype
Génotype
:
:
Haplotype:
Haplotype:
Phénotype
Phénotype
:
yg
yg
Composition génétique d’un individu en 1 ou plusieurs locus
Composition génétique d’un individu en 1 ou plusieurs locus
Ensemble des caractères observés résultant de l’interaction
Ensemble des caractères observés résultant de l’interaction
du génotype avec les facteurs de l’environnement
du génotype avec les facteurs de l’environnement
Composition génétique d’une partie ou de tout le chromosome
Composition génétique d’une partie ou de tout le chromosome
L’HEREDITE
Mendélienne
Multifactorielle
l
n n m m t m
OLIGOGENIQUE
OLIGOGENIQUE
POLYGENIQUE
POLYGENIQUE
Jusqu’à 50 gènes
en même temps
MONOGENIQUE
MONOGENIQUE
1 gène
Que ques gè es e
ê e e ps
digénique, trigénique
Environnement
aladies Mendéliennes
aladies Mendéliennes
: affections
: affections
PATHOLOGIE HEREDITAIRE SIMPLE
- Monogéniques
Monogéniques
- A mode de transmission simple (lois de Mendel)
A mode de transmission simple (lois de Mendel)
Nombreuses
: 4000
- > 60% Autosomiques Dominantes
- ~ 30% Autosomiques Récessives
-
<
10% Liées à l ’X
A retentissement phénotypique important
A retentissement phénotypique important
beaucoup létales (voies du métabolisme)
fausses couches
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er
cycle –
PCEM2
– MI5 – Génétique moléculaire et clinique
Année Universitaire 2008-2009
Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes
I. TOUITOU
(Mise ligne 15/10/08 – LIPCOM-RM)
Quel chromosome porte le gène?
Quel chromosome porte le gène?
- Autosomiques
Autosomiques: gène sur 1 des 22 paires d
: gène sur 1 des 22 paires d ’autosomes
’autosomes
MODES DE TRANSMISSION
- Liés à l’X
Liés à l’X: gène sur l’X
: gène sur l’X
Comment s’exprime la maladie?
Comment s’exprime la maladie?
- Caractère
Caractère dominant
dominant:
:
s’exprime même si l’individu ne possède qu’un allèle muté au locus morbide
s’exprime même si l’individu ne possède qu’un allèle muté au locus morbide
- Caractère
Caractère récessif
récessif:
:
ne s’exprime que si les 2 allèles sont mutés au niveau du locus morbide
ne s’exprime que si les 2 allèles sont mutés au niveau du locus morbide
Mode de transmission
Déduit de l’observation de l’arbre généalogique = pedigree
I
ASPECTS de la TRANSMISSION
(Ségrégation; Distribution)
II
III
I
Trait dominant: vertical
Trait récessif: horizontal
II
III
Autosomiques Dominantes
Récessives
EXEMPLES
Liées à l’X
Dominantes
Récessives
Hypertrichose auriculaire
Synostose radio-cubitale
Liées à l’Y
(hérédité
holandrique)
-1/500 naissances
AD: HYPERCHOLESTEROLEMIE FAMILIALE
- 5% des sujets <60 ans avec IDM
- Taux sériques élevés de cholestérol (3-6g/l) et LDL (>2g/l)
- Xanthomes (dépots graisseux tendons)
- Xanthelasma (paupières)
- Atteinte cardiovasculaire précoce
(athérosclérose coronarienne)
- Gène (chr 19): déficit fonctionnel du récepteur des LDL
- Formes graves: homozygotes:
1/4 x 1/500 x 1/500 = 1/10
6
taux très élevé de cholestérol (6-12g/l)
IDM dans l’enfance et mort avant 30 ans par coronaropathie
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Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes
I. TOUITOU
(Mise ligne 15/10/08 – LIPCOM-RM)
-
1/4000 naissances
AR: MUCOVISCIDOSE (Cystic Fibrosis)
- Maladie AR létale la plus
fréquente
chez les caucasiens
-
Grave
: Pathologie des sécrétions exocrines.
Début variable (anténatal-40ans). 90% pédiatrique (2-10 ans).
- Poumons : infections à répétition.
- Pancréas : dans 85% des cas. Enfants dénutris
- Canaux déférents : agénésie = stérilité
- Gène (chr 7):
CFTR
canal chlore
- 1 mutation principale:
p.F508del
; plus de 1000 mutations connues
- La plupart des patients = Hétérozygotes composites
XR: DALTONISME
Anomalies de la vision rouge/vert: 8% hommes caucasiens
Protéines pigmentaires synthétisées par les cônes (1 couleur par cône)
3 gènes de la vision des couleurs: chr 7 (bleu); chr X (rouge et vert)
Gène ancêtre
700 mill années
500 mill années
Rhodopsine
Bleu
Vert
Rouge
30 mill années
3 types de chromosomes X
normaux:
Rouge: 1 gène, vert: 1 à 3 (voire plus)
g
Recombinaisons inégales
non pathologiques
Niveau protéine: vert et rouge: 98% homologie
XR: DALTONISME
Recombinaisons inégales
pathologiques
- Vision
dichromatique
: impossible de voir rouge ou vert
Protanopie
Normal
Normal
- Vision
trichromatique anormale
: difficultés à
différencier rouge et vert recombinaisons intragéniques
ou
Deutéranopie
Normal
Gènes des facteurs VIII et IX
prothrombine
thrombine
XR: HEMOPHILIE
Saignements au moindre choc
Mort à l’adolescence ou jeune adulte
Transfusions améliorent mais SIDA début 1980!
Hémophilie A
: gène du facteur VIII (Xq28)
1/10000
Pedigree de la reine Victoria d ’Angleterre
Mutabilité élevée du gène (3.10
5
)
Différents types de mutations dont
insertion séquence répétée L1
Hémophilie B
: gène du facteur IX (Xq27)
1/30-50000
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Année Universitaire 2008-2009
Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes
I. TOUITOU
(Mise ligne 15/10/08 – LIPCOM-RM)
RETINITES PIGMENTAIRES
1/3000
: groupe majeur du handicap visuel génétique
- perte de la vision nocturne par dégénérescence des bâtonnets
- puis rétrécissement du champ visuel (vision en tunnel) et cécité
- > 70 gènes responsables de RP et syndromes apparentés
Ex: rhodopsine, périphérine…
Tout type de transmission
:
-
Monogénique
: AR (la moitié), AD, lié à l’X,
-
Digénique
Ex: Bardet-Biedl Syndrome (BBS)
RP, polydactylie, obésité, Retard Mental…
bi ou tri-allélique (2 mutations BBS2 + 1 mutation BBS6)
-
Mitochondriale
ANOMALIES APPARENTES DE
LA TRANSMISSION MENDELIENNE
Aspect de transmission verticale pour des maladies récessives
Fréquence élevée du gène
-
AR :
pas de saut de génération (aspect de pseudodominance)
allèle muté fréquent dans la population ou consanguinité
-
XR :
filles atteintes et transmission apparente père au fils
Ex: déficit G6PD chez les noirs américains: 18% femmes hétérozygotes
- 1% femmes = homozygotes : pleine expression
- 10% hommes atteints
ANOMALIES APPARENTES DE
LA TRANSMISSION MENDELIENNE
Absence de la mutation chez les ascendants
Néomutations
Explique pourquoi pas de disparition de la maladie malgré la sévérité des
symptômes dans certaines maladies.
-
AD : parents non atteints
Acrocéphalosyndactylie, Achondroplasie,
Sclérose tubéreuse…(>80% néomutations)
-
XR : mère non porteuse
DMD: on attendrait une disparition de 1/3 des gènes à chaque génération
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