MB7 Bactériologie B6 Antibiotiques et résistance

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MB7 : Bactériologie B6 – Antibiotiques et résistance Janvier 2007 J.P. Lavigne 1 Faculté de Médecine Montpellier - Nîmes EFFETS DES ANTIBIOTIQUES et MÉCANISMES DE RÉSISTANCE 1. Généralités Antibiotiques : Agents antibactériens naturels d'origine biologique et/ou synthétiques et/ou semi- synthétiques. But: empêcher la multiplication des bactéries (bacté- riostase) ou entraîner leur destruction (bactéricide) par une action au niveau d'une ou plusieurs étapes métaboliques indispensables à la vie de la bactérie. 2. Mode d'Action des antibiotiques 2 grands lieux d'action : La paroi et le cytoplasme 5 modes d'action : (1) sur la synthèse du peptidogly- cane ; (2) altération de la paroi ; (3) sur la synthèse des protéines ; (4) sur la synthèse des acides nucléi- ques ; (5) sur le métabolisme intermédiaire. Résumé des différents modes d'action 2.1. Action sur la synthèse du peptidoglycane (PG) . ? ?-Lactamines (Pénicillines, Céphalosporines, Carbapénèmes, Monobactam) Mode d'action: - Fixation aux PLP « Protéines Liant la Pénicilline », enzymes (transpeptidase) de la membrane cytoplas- mique impliquées dans la phase terminale de l'assemblage du peptidoglycane - Inhibition de la transpeptidation - Activation des autolysines (élimination ou inactiva- tion d'un inhibiteur de ces enzymes, qui sont des hydrolases) Bactéricides ? Glycopeptides (Vancomycine, Teicoplanine) Mode d'action : Inhibition de la synthèse du peptido- glycane en formant des complexes avec les résidus peptidyl D Ala- D Ala des précurseurs du PG lors- qu'ils

  • résistance

  • résistance naturelle

  • phase terminale de l'assemblage du peptidoglycane - inhibition de la transpeptidation - activation des autolysines

  • action sur la synthèse des protéines

  • espèce bactérienne

  • bactéricides ?

  • synthèse des purines


Publié le : lundi 1 janvier 2007
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MB7 : Bactériologie B6– Antibiotiques et résistanceEFFETS DES ANTIBIOTIQUES et MÉCANISMES DE RÉSISTANCE  . ƒβ-Lactamines (Pénicillines, Céphalosporines, 1. Généralités Carbapénèmes, Monobactam) AntibiotiquesAgents antibactériens naturels : Mode d’action: d’origine biologique et/ou synthétiques et/ou semi-- Fixation aux PLP «Protéines Liant la Pénicilline», synthétiques. enzymes (transpeptidase) de la membrane cytoplas-But: empêcher la multiplication des bactéries (bacté-mique impliquées dans la phase terminale de riostase) ou entraîner leur destruction (bactéricide) l’assemblage du peptidoglycane par une action au niveau d’une ou plusieurs étapes - Inhibition de la transpeptidation métaboliques indispensables à la vie de la bactérie. - Activation des autolysines (élimination ou inactiva-tion d’uninhibiteur de ces enzymes, qui sont 2. Mode d’Action des antibiotiques des hydrolases) 2 grands lieux d’action : La paroi et le cytoplasme Bactéricides 5 modes d’action : (1) sur la synthèse du peptidogly-ƒGlycopeptides (Vancomycine, Teicoplanine) cane ;(2) altération de la paroi; (3) sur la synthèse Mode d’action : Inhibition de la synthèse du peptido-des protéines; (4) sur la synthèse des acides nucléi-glycane en formant des complexes avec les résidus ques ; (5) sur le métabolisme intermédiaire. peptidyl D Ala- D Ala des précurseurs du PG lors-qu’ils émergent de la membrane cytoplasmique Résumé des différents modes d’action Bactéricides ƒFosfomycine Mode d’action: sur la pyruvate-N-acétylglucosa-mine-transférase, enzyme permettant de constituer les précurseurs du PG Bactéricide 2.2. Altération de la paroiƒPolymyxines Mode d’action : Destruction de la membrane comme un détergent Bactéricides 2.3 Action sur la synthèse des protéines Macrolides Chloramphénicol 2.1. Action sur la synthèse du peptidoglycane (PG) NAcMu NAcGlNAcMu NAcGl PeptidoG β-lactamines NAcMu NAcGlAcMu NAcGl Transglycosylase Transpeptidase Aminosides Tétracyclines NAcMu NAcGl N-acétylƒMacrolides et apparentés glucosamine Mode d’action: Liaison de façon réversible à la sous-GlycopeptidesGLY Mb Plasmique 5unité 50S des ribosomes (site P) inhibant la transpep-Cytoplasmetidation et la translocation NAcMur Bactériostatiques Fosfomycine ƒAminosides Mode d’action: Fixation sur la sous-unité 30S du Pyruv sférase ribosome. À concentration subthérapeutique: erreurs N-acétyl muramine de lecture; à concentration thérapeutique: inhibition de l’élongation de la chaîne peptidique en bloquant le NAcMur complexe d’initiation PentapeptideBactéricides
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ƒChloramphénicol Mode d’action: Attachement à la sous-unité 50S (au site A) empêchant l’attachement des Amino-acyl-tRNA au site A du ribosome Bactériostatique ƒTétracyclines Mode d’action: Fixation réversible à la sous-unité 30S des ribosomes empêchant l’attachement des Amino-acyl-tRNA au site A du ribosome Bactériostatiques
2.4. Action sur la synthèse des acides nucléiques
Quinolones
Rifampicine ƒQuinolones/Fluoroquinolones Mode d’action : Inhibition de la réplication de l’ADN en antagonisant la sous-unité de la gyrase A BactéricidesRem : A faible concentration: coupures+++acti-vation du système de réparation SOS; Mais nom-breuses erreurs commisesbactérienne : Mort Bactéricide A Forte concentration: inhibition synthèse protéi-que+++ or SOS nécessite un grand nombre d’enzymesarrêt SOS pas d’erreurscoupu-res non réparéesbactérienne augmente viabilité: Effet paradoxal ou EAGLE Rifampicine Mode d’action: bloque la transcription par la liaison à la sous-unitéβde l’ARN-polymérase bactérienne Bactéricide 2.5 Action sur le métabolisme intermédiaire
Synthèse des Purines
et de certains AA
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Cotrimoxazole
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B6 – Antibiotiques et résistance
Cotrimoxazole Mode d’action: inactivation d’enzymes impliqués dans la synthèse des purines et de certains acides aminés essentiels Bactéricide 3. Mécanismes de résistanceUne souche bactérienne est dite résistante à un ATB quand elle est capable de se développer en présence d’une concentration élevée d’antibiotique 3.1. Principalescaractéristiques 1- Émergence rapidede quelques souches résistan-tes après l'introduction d'un antibiotique 2-Fréquence de ce nouveau mécanisme rapide-menten augmentationmais variable selon l'antibio-tique. 3- Résistance transférable, car liée à la présence de gènes transférables comme ceux intégrés dans un plasmide, transposon ou intégron 4- Ces gènes transférables peuvent avoir une diffusion épidémique5- L'addition de mécanismes de résistance est devenue monnaie courante dans le monde bacté-rien,les bactéries deviennent de plus en plus aussi résistantes, d'où l'appellation de BMR pourBactéries Multi-Résistantes. 3.2. Résistancenaturelle – Résistance acquise
RESISTANCE BACTERIENNE
NATURELLE
Chromosomique Fixe Constante 1 espèce bactérienne 1 ATB ou 1 famille Transm. Verticale
ACQUISE Qq souches d’une espèce Tend à se répandre
Mutations
Extra-Chromosomique
Chromosomique ÉlémentsGénétiques Rare Mobiles(Plasm., Tn, Int.) Stable Fréquent Spontanée Contagieux Spécifique: 1 ATB ouNon Spécifique: +s ATB 1 famille= MultiR Transm. VerticaleTransm. Horizontale 1-Résistances naturelles:Espèces bactériennes qui sont naturellement résistantes à certains antibiotiques, programmées sur le génome bactérien, donc fixes et constantes à l'intérieur du taxon. A ce titre, elles constituent un critère d'identification Exemples :Cible absente: mycoplasmes etβ-lactamines ; Cible peu accessible: bacilles à Gram – et Macrolides ; Cible non affine: bactéries à Gram + et Quinolones 2- Résistances acquises:Résistance qui apparaît chez des bactéries jusqu’alors sensibles aux ATB, consécutives à des modifications de l'équipement génétique chromosomique ou plasmidique. Elles ne concernent que quelques souches d'une même espèce mais peuvent s'étendre.
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3.3. Supportgénétique de la résistance 1-Résistance naturelle: chromosomique 2-Résistance acquise: - chromosomiques, secondaires à une mutation por-tant sur le chromosome - extra-chromosomiques par acquisition de gènes3.4 Mécanisme biochimique de la résistance Les bactéries se défendent contre l'action des antibio-tiques : - en se rendant imperméables à leur pénétration - en produisant des enzymes capables de les inactiver - en modifiant la structure de leurs cibles 3.4.1 Interférence avec le mécanisme de transport de type imperméabilité
- Défaut d’entrée de l’ATB dans la bactérie (Bac-téries à Gram -) - Les porines (Omp ou Opr) : canaux aqueux ou hydrophiles constitués de trois molécules de protéi-nes qui laissent diffuser diverses molécules de faible masse moléculaire comme des substrats ou encore des antibiotiques. - Le dysfonctionnement ou la perte de l'une d'entre elles peut entraîner une imperméabilité Un ATB touché ou plusieurs familles d’ATB Niveau de résistance variable - Exemple: ß-lactamines, acide nalidixique (quino-lone), cotrimoxazole, fosfomycine, tétracycline ou chloramphénicol. 3.4.2 Interférence avec le mécanisme de transport de type efflux
- Extrusion de l’ATB de la bactérie (Bactéries à Gram + ou à Gram -) - Spécifique d’un ATB ou touchant plusieurs familles d’ATB Niveau de R variable - Exemple: chezß-lactamines, protéines MexA-B/OprM, MexC-D/OprJ, MexE-F/OprN.
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B6 – Antibiotiques et résistance
3.4.3 Inactivation de l’antibiotique
-Sécrétion d’enzymes+++ -Mécanisme de résistance très fréquent, très impor-tant et très varié -Exemple: les ß-lactamases, au moins 350 enzymes maintenant identifiées Pénicillinase chezS. aureus Pénicillinase chezE. coli 3.4.4 Modification d’affinité de la cible
βlactamines
-Affinité diminuée ou cible modifiée -Niveau de résistance variable -Exemples: S. aureus résistantà la méticilline (SARM): mutation de la PLP2aR à toutes les b-lactamines Streptococcus pneumoniae: modification de PLP Sen-sibilité diminuée aux Pénicillines Entérobactéries résistantes aux quinolones: mutation de l’ADN gyrase Résumé de la Résistance bactérienne :
RESISTANCE BACTERIENNE
NATURELLE
ACQUISE
Mutations Extra-Chromosomique Imperméabilité ++ ? Inactivation Enz.++ ++++ Modif. Cible+ ++++ 1 même bactérie peut cumuler plusieurs mécanismes de R4. Conclusion L’utilisation irraisonnée des antibiotiques a conduit à une émergence très inquiétante de bactéries de plus en plus résistantes. La France est le pays européen où la prescription d’antibiotiques est la plus impor-tante. Il est essentiel de bien prescrire les antibioti-ques (antibiotique adaptée, posologie & durée adé-quate…) pour éviter l’augmentation de la résistance.
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