Ecole Pratique des Hautes Etudes THESE DE DOCTORAT

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Niveau: Supérieur, Doctorat, Bac+8
Ecole Pratique des Hautes Etudes THESE DE DOCTORAT Discipline : biodiversité, génétique et évolution Présentée par Hélène QUACH SELECTION NATURELLE DANS LE GENOME HUMAIN : Exemples des récepteurs de type Toll et des microARN Thèse dirigée par Lluis Quintana-Murci Génétique Evolutive Humaine Institut Pasteur 25, rue du Docteur Roux 75015 Paris email : Direction EPHE : Michel Veuille Génétique des populations Muséum National d'Histoire Naturelle (C 39) 16, rue Buffon 75005 Paris Soutenue prévue le 16 décembre 2010, devant le jury composé de : Hugues ROEST-CROLLIUS Président Stanislas LYONNET Rapporteur Eduardo ROCHA Rapporteur Evelyne HEYER Examinateur Michel VEUILLE Directeur de thèse Lluis QUINTANA-MURCI Directeur de thèse Résumé général La compréhension des différentes forces qui influencent la variabilité du génome humain est un sujet d'intérêt fondamental en génétique des populations et en biologie évolutive. Ainsi, l'étude de l'importance de ces forces nous permet de mieux comprendre l'histoire des espèces, la distribution de la variabilité génétique et phénotypique des populations et à terme faciliter l'identification des gènes responsables de maladies complexes. Ma thèse s'articule autour de l'une de ces forces qui est la sélection naturelle. Durant ma thèse, je me suis intéressée à l'influence de la sélection naturelle sur la EPHE Banque de Monographies SVT 1

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Publié le : mercredi 1 décembre 2010
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 Ecole Pratique des Hautes Etudes THESE DE DOCTORAT Discipline : biodiversité, génétique et évolution  Présentée par Hélène QUACH  SELECTION NATURELLE DANS LE GENOME HUMAIN : Exemples des récepteurs de type Toll et des microARN  Thèse dirigée par Lluis Quintana-Murci Génétique Evolutive Humaine Institut Pasteur 25, rue du Docteur Roux 75015 Paris email : lluis.quintana-murci@pasteur.fr  Direction EPHE : Michel Veuille Génétique des populations Muséum National d'Histoire Naturelle (C 39) 16, rue Buffon 75005 Paris  
 Soutenue prévue le 16 décembre 2010, devant le jury composé de :  Hugues ROEST-CROLLIUS Président Stanislas LYONNET Rapporteur Eduardo ROCHA Rapporteur Evelyne HEYER Examinateur Michel VEUILLE Directeur de thèse Lluis QUINTANA-MURCI Directeur de thèse   Résumé général La compréhension des différentes forces qui influencent la variabilité du génome humain est un sujet d’intérêt fondamental en génétique des populations et en biologie évolutive. Ainsi, l’étude de l’importance de ces forces nous permet de mieux comprendre l’histoire des espèces, la distribution de la variabilité génétique et phénotypique des populations et à terme faciliter l’identification des gènes responsables de maladies complexes. Ma thèse s’articule autour de l’une de ces forces qui est la sélection naturelle. Durant ma thèse, je me suis intéressée à l’influence de la sélection naturelle sur la
variabilité génétique conduisant à la diversité phénotypique observée aujourd’hui dans les espèces. Pour cela, je me suis focalisée sur deux modèles d’études. Le premier avait pour but d’étudier l’évolution moléculaire des gènes codant les récepteurs de type Toll impliqués dans l’immunité innée. Nos résultats basés sur le reséquençage de cette famille de gènes dans trois espèces d’hominidés ont révélés des pressions de sélection différentes entre les humains et les primates non-humains, suggérant que leur habitat et la géographie ont fortement influencé l’évolution de ces gènes. Dans un second temps, je me suis intéressée à l’influence de la sélection naturelle sur la régulation de l’expression génique en étudiant le système des microARN. Nos résultats ont permis de mettre en évidence de fortes contraintes sélectives agissant sur les précurseurs des microARN chez l’homme notamment au niveau du microARN mature, ainsi qu’une région génomique sur le chromosome 14 enrichie en petits ARN régulateurs et soumise à la sélection positive chez les européens et les asiatiques. L’ensemble de mes résultats m’ont permis d’avoir une vision globale sur l’influence de la sélection naturelle sur la diversité génétique observée dans les populations en agissant aussi bien directement sur les gènes codant les protéines que sur la régulation de l’expression génique. Ainsi, l’intégration de toutes ces données nous aidera à mieux comprendre comment l’adaptation de l’homme à son environnement a participé à la diversité phénotypique actuelle et à identifier des gènes ou des voies physiologiques impliqués dans les maladies humaines.
SOMMAIRE   Liste des abréviations …………………………………………………………………….. p. 5  I. INTRODUCTION……………………………………………………………………. p. 7  1.1.  LA DIVERSITÉ GÉNÉTIQUE ………..……………………………………….….... p. 8 1.1.1. Organisation du génome humain ………………………………………………….. p. 8 1.1.2. Différents types de polymorphismes …………………………………………….... p. 9 1.1.3. Conséquences des mutations …………………………………………………….... p. 10 1.1.4. Les forces influençant la diversité génétique ……………………………….…….. p. 10 1.1.4.1. Les forces génomiques ………………………………………………………...... p. 10 1.1.4.2.La dérive génétique…………………………………………………………...… p. 11 1.1.4.3.La migration…………………………………………………………………...... p. 12 1.1.4.4.La sélection naturelle………………………………………………………….... p. 13 1.1.4.5.Conséquences de l’évolution………………………………………………….… p. 14 1.1.5.Détection de la sélection naturelle……………………………………………….... p. 15 1.1.5.1. Lathéorie neutre de l’évolution……………………………………………....… p. 15 1.1.5.2.Les signatures moléculaires de la sélection naturelle…………………...……... p. 16 Les tests de neutralité inter-espèces 16………………………………………….….. p. Les tests de neutralité intra-espèces………………………………………….….. p. 17
La différentiation génétique entre populations……………………………….…. p. 18 Les tests de neutralité basés sur le déséquilibre de liaison…………………....… p. 19 1.1.5.3. Les interférences avec la démographie …………………………………….……. p. 19  1.2. ETUDE DE L’EVOLUTION MOLECULAIRE DE LA FAMILLE DE GENES CODANT LES RECEPTEURS DE TYPE TOLL ……………………………………… p. 21 1.2.1. Réponses immunitaires innée et adaptative ………………………………………. p. 21 1.2.2. Découverte et structure des TLR …………………...…………………………….. p. 22 1.2.3. Classification et activation des TLR ……………………………………………… p. 23 1.2.4. Voies de signalisation activées par les TLR ……………………………………… p. 23 1.2.5. TLR et maladies …………………………………………………………………... p. 24 1.2.6. Evolution des TLR ……………………………………………………………...… p. 25
SOMMAIRE
  1.3. ETUDE DE LA REGULATION DE L’EXPRESSION GENIQUE : LE MODELE DES MICROARN …………………………………………………………………………….. p. 26 1.3.1. Découverte des miARN …………………………………………………………... p. 26 1.3.2. Biogénèse des miARN ……………………………………………………………. p. 27 1.3.3. Reconnaissance de ARNm cibles …………………………………………………. p. 27 1.3.4. Origine des miARN et évolution ………………………………………………….. p. 28 1.3.5. Les miARN chez les métazoaires …………………………………………………. p. 29 1.3.6. Fonctions biologiques et pathologies ……………………………………………… p. 29 1.3.7. miARN et évolution ……………………………………………………………….. p. 30  II. BIBLIOGRAPHIE..…………………………………………………………………. p. 32
Liste des abréviations   ARNm Acide ribonucléique messager CCR5 CC chemokine receptor 5 CD Cluster of differentiation CNV Copy number variation DL déséquilibre de liaison G6PD glucose-6-phosphate deshydrogenase HIV-1 Human immunodeficiency virus 1 HSV-1 Herpes simplex virus 1 IFN Interferon iHS Integrated Haplotype score IL Interleukine
IL-1R Interleukine 1 receptor IMD Immune deficiency IRF Interferon regulatory factor LINE Long interspersed nuclear elements LPS Lipopolysaccaride LRH Long range haplotype LRR Leucine rich repeat MAL T-lymphocyte maturation-associated protein miARN microARN miR microARN mature miR* microARN complémentaire MK MacDonald Kreitman MyD88 myeloid differentiation primary response gene NF-κB nuclear factor kappa-B NK Natural killer PAMP Pathogen associated molecular pattern PRR Pathogen recognotion receptor RISC RNA-induced silencing complex SARM sterile alpha and TIR motif containing SIDA Syndrome d'immunodeficience acquise SINE Short interspersed nuclear elements SNP Single nucleotide polymorphism TICAM toll-like receptor adaptor molecule TIR Toll/IL-1R/R TIRAP Toll-interleukin 1 receptor domain-containing TLR Toll-like receptor TNF Tumor necrosis factor alpha UTR Untranslated region
 
 
 
 
I. INTRODUCTION
1.1. LA DIVERSITE GENETIQUE
 Le polymorphisme génétique correspond à des variations naturelles d'une séquence d'ADN au sein d'une population. Ces variations de séquences sont dues à des mutations successives au cours de l’évolution et qui rendent compte de la diversité entre les individus et les populations. Il a été montré que la diversité génétique chez l’homme était plus faible que celle d’autres espèces (Li and Sadler 1991), deux fois moins élevée que celle du chimpanzé par exemple (Lander et al. 2001; Venter et al. 2001; Fischer et al. 2004), suggérant que l’espèce humaine était relativement jeune et que les populations n’avaient pas eu beaucoup de temps pour se différentier les une des autres (Harpending and Rogers 2000). Le séquençage du génome humain nous a permis d’avoir une vision globale sur l’organisation du génome et l’identification initiale d’environ 3 millions de différences nucléotidiques (Lander et al. 2001; Venter et al. 2001). En général, la majorité des polymorphismes sont neutres ou quasi-neutres, mais une partie de ces variations est fonctionnelle et influence les différences phénotypiques observées entre individus (Fay, Wyckoff, and Wu 2002). Dans le cadre de la génétique des populations, ces polymorphismes nous renseignent sur les différents processus d’ordre génomique, démographique et sélectif qui sont à la base de la variabilité génétique des populations humaines. L’étude de l’importance relative de ces différentes forces, qui peuvent varier entre les individus et les populations, nous permet de mieux comprendre l’histoire de notre espèce, ainsi que la distribution des variabilités génétique et phénotypique observées dans les populations humaines. Ces polymorphismes ont également une grande importance en génétique médicale, puisqu’ils pourraient modifier certaines voies physiologiques responsables de la résistance ou la susceptibilité à certaines maladies.  
1.1.1. Organisation du génome humain L’espèce humaine fut considérée pendant longtemps comme la plus complexe du monde vivant. Or, chez l’homme, l’ensemble de l’information héréditaire est contenu dans trois milliards de bases, soit quarante fois plus petit que le génome deProtopterus aethiopicus, un poisson sarcoptérygien qui possède le plus grand génome du règne animal (Pedersen 1971). Il n’y a donc pas de corrélation entre la complexité apparente d’un organisme et la taille du génome qu’il contient. Le génome humain regroupant environ 25000 gènes codant des protéines (Lander et al. 2001; Venter et al. 2001). Le séquençage du génome humain a créé une grande surprise car le nombre de gènes observés fut bien inférieur à la première estimation de plus de cent mille gènes dans les années 1980 (Chaudhari and Hahn 1983). Seulement 1% du génome correspond à des exons, alors que 24% des séquences sont introniques et 75% sont entre les gènes (Lander et al. 2001; Venter et al. 2001). De plus, le génome humain souligne une grande diversité génétique qui est due à différents types de polymorphismes.  1.1.2. Différents types de polymorphismes La variabilité génétique des populations est due à l’existence d’états allèliques différents qui apparaissent par mutation ou par recombinaison. Suivant le niveau auquel ces changements surviennent, on distingue plusieurs classes de mutations. Le polymorphisme chromosomique est dû aux réarrangements chromosomiques et fait intervenir quatre grands évènements que sont la translocation, la fusion, l’inversion et les grandes insertions/délétions. Le polymorphisme d’insertion correspond transposons, à des séquences d'ADN répétitif dispersé et possèdent une structure de éléments d'ADN instables, capables de s’insérer dans différentes régions du génome par rétro-transposition. Les deux principaux groupes de telles insertions présentes chez les mammifères constituent leslong interspersed nuclear elements les et (LINE)short interspersed nuclear elements (SINE), représentant plus d’un tiers du génome. Le polymorphisme de taille correspond à une variation dans le nombre de motifs répétés comme celle retrouvée dans les microsatellites (motif 1 à 6 pb), les minisatellites (motif de 6 à 10000 pb) et les variationcopy number(CNV, motif de 10 000 à 5 000 000 pb). Et enfin, le polymorphisme ponctuel correspond à des variations à l’échelle du nucléotide appeléesSingle Nucleotide Polymorphims(SNP). Cette dernière classe de polymorphisme reste la plus abondante du génome humain avec plus de dix millions de mutations répertoriées (banque de données dbSNP build 129, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/) (Durbin et al. 2010) et on retrouve en moyenne une différence nucléotidique tous les mille paires de bases entre deux individus (Lander et al. 2001; Venter et al. 2001). Ces variations sont principalement utilisées comme marqueurs moléculaires dans les études d’association génotype/phénotype et de détection de la sélection naturelle. En 2003, le consortiumThe International HapMap Project a initié le génotypage de plus d’un million de SNP afin de déterminer la distribution et la fréquence de ces mutations chez les individus provenant d’Afrique, d’Europe et d‘Asie, et de le rendre publique (http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov). Aujourd’hui, les informations concernant plus de quatre millions de SNP sont disponibles sur cette base de données (HapMap3 Public Release #3). Cela facilite ainsi la recherche de mutations qui affectent les maladies communes, mais également la détection de la
sélection naturelle à l’échelle du génome (Consortium 2003; Frazer et al. 2007).  1.1.3. Conséquences des mutations Les mutations sont classées selon leurs conséquences phénotypiques. Les mutations neutres ou silencieuses ne modifient pas le bon fonctionnement de la protéine et n’ont pas de conséquences phénotypiques, du moins pas encore connues, sur l’individu. Il s’agit de la majorité des mutations non-codantes et des mutations synonymes, c’est à dire qui n'entraînent aucun changement dans la séquence d'acides aminés de la protéine, ce qui est dû aux nombreuses redondances dans le code génétique. Certaines mutations peuvent avoir des conséquences phénotypiques plus ou moins importantes. Elles correspondent aux mutations non-codantes qui influencent l’expression du gène et aux mutations non-synonymes qui modifient la séquence protéique. Cette dernière classe de mutations non-synonymes ne correspond qu’à 1% du génome humain mais peut avoir des conséquences graves comme les cancers et les maladies génétiques, en modifiant le bon fonctionnement de la protéine.  1.1.4. Les forces influençant la diversité génétique La diversité génétique observée chez l’homme dépend de la région génomique étudiée et des populations considérées. La génétique des populations et la biologie évolutive s’efforcent de comprendre quelles sont les différentes forces à la base de cette variabilité. Celles-ci peuvent agir à différents niveaux : génomique (mutations et recombinaisons), démographique (taille des populations, migrations), et sélectif (environnements climatiques, pathogéniques, nutritionnels). L’intensité de ces forces peut varier en fonction des individus et des populations. De plus, les forces sociales et culturelles, qui sont complexes dans l’espèce humaine, peuvent également influencer l’architecture génétique des populations (Perez-Lezaun et al. 1999; Chaix et al. 2007). Etudier l’implication de ces différentes forces dans le profil de diversité génétique observé aujourd’hui dans les populations nous permettra de mieux comprendre l’histoire évolutive de l’homme, mais également de faciliter l’identification des gènes responsables de maladies complexes.  1.1.4.1. Les forces génomiques Les forces génomiques, que sont les mutations et les recombinaisons, sont à l'origine de l'évolution de la vie. Les mutations sont dues à des erreurs du système de réparation de
l’ADN, et certains facteurs naturels (rayonnements ultra-violets) ou chimiques (agents mutagènes) peuvent les favoriser. Les mutations sont héréditaires si elles touchent les lignées germinales et se transmettent alors à la descendance. Le taux de mutation fluctue considérablement le long du génome, mais en moyenne, on s’attend à environ 10-9 mutations par nucléotide, ce qui correspond à une mutation par division cellulaire sur l’ensemble du génome humain. La recombinaison est un processus qui permet un brassage de matériel génétique intra ou interchromosomique et dont la conséquence est la création de nouvelles combinaisons allèliques. Dans le cas des SNP, toutes les variations ne sont
pas indépendantes, même si chaque site variable résulte d’un évènement unique de mutation. Chaque nouvelle mutation sur un chromosome est associée aux autres mutations déjà présentes. Ainsi, les mutations toujours observées ensemble sur un même fragment sont en déséquilibre de liaison (DL) et forment un haplotype. La présence de la recombinaison va permettre de créer de nouveaux haplotypes, c'est-à-dire de nouvelles associations de SNP. De plus, deux allèles sur deux loci différents ont tendance à ségréger ensemble lorsque que la recombinaison entre ces deux allèles est faible. Ensemble, mutations et recombinaisons augmentent la diversité globale en générant de nouveaux allèles et de nouveaux haplotypes. Cependant, les fréquences allèliques et la distribution géographique de ces variants sont influencées par d’autres forces évolutives comme la dérive génétique, la migration et la sélection naturelle.  1.1.4.2. La dérive génétique La dérive génétique est une variation aléatoire des fréquences allèliques dans une population (Wright 1931). En absence de sélection naturelle, les fréquences allèliques des mutations dépendent de la taille de la population.Les effets de la dérive génétique sont d'autant plus importants que la population est petite, car les écarts de fréquences allèliques observés d’une génération à l’autre y seront d'autant plus perceptibles. Au contraire, les allèles dans les populations de grande taille restent à fréquences stables pendant de nombreuses générations. La dérive concerne surtout les allèles neutres, c’est-à-dire qui ne confèrent ni avantage, ni désavantage sélectif.Dans certaines conditions, la dérive peut entraîner la disparition totale d’un allèle (élimination d’un allèle) ou la présence de l’allèle chez tous les individus (fixation d’un allèle). Cependant, la fixation est un évènement rare, puisqu’il est plus probable qu’un nouvel allèle soit perdu. La probabilité de fixation d’un allèle en absence de sélection équivaut à sa fréquence dans la population, elle sera de 1/2N pour un nouvel allèle (2N étant le nombre total de chromosomes dans une population diploïde). Ainsi, dans une petite population, une nouvelle mutation aura plus de chance d’être fixée et le sera d’autant plus rapidement que la population est petite. La dérive génétique aura donc pour conséquence une diminution de la diversité génétique. Un cas particulier de la dérive génétique est l’effet fondateur. Il s’agit de la migration d’un petit nombre d’individus fondant une nouvelle population.Lorsqu'un nombre réduit d'individus se sépare d'une population plus vaste, pour aller coloniser un nouveau milieu, ces individus ne vont emporter de manière aléatoire seulement un échantillon du pool d'allèles de la population mère. La nouvelle population peut donc présenter des fréquences allèliques différentes de la population initiale.Le nombre de fondateurs étant limité, l’effet de la dérive peut être conséquent.  1.1.4.3. La migration Contrairement à la dérive génétique, la migration ne peut pas changer les fréquences allèliques au niveau de l’espèce entière, mais est capable d’influencer la diversité génétique à l’échelle de la population (Cavalli-Sforza LL 1971; Cavalli-Sforza and Feldman 2003). La migration correspond à un déplacement d’une population, voire d’une fraction de population dans la plupart des cas, d’un lieu de vie à un autre. Le flux génique est le résultat de la contribution génétique d’une population migrante sur la future génération de la population dans le nouveau lieu de vie. Ainsi, la migration et
le flux génique tendent à augmenter la diversité génétique de la nouvelle population formée. Dans ce contexte, les études sur la différenciation des populations et des évènements migratoires, sur la base de données génétiques couplées à des données archéologiques, ont permis de mettre en évidence certaines étapes importantes dans les premiers peuplements de la Terre. L’analyse phylogéographique du génome mitochondrial, du chromosome Y et plus récemment des modèles statistiques expliquant au mieux des données autosomales multi-locus ont ainsi démontré l’origine africaine de notre espèce (Ingman et al. 2000; Thomson et al. 2000; Fagundes et al. 2007; Laval et al. 2010). Les datations génétiques des premières dispersions humaines hors d’Afrique ont été situées entre 50 000 et 75 000 ans, une période incluant les premiers fossiles d’homme moderne découverts en Eurasie (Quintana-Murci et al. 1999; Macaulay et al. 2005; Mellars 2006). En appliquant ce genre d’approches sur la variation génétique mondiale, l’historique des principales migrations humaines partant de l’Afrique pour rejoindre l’Eurasie, puis l’Océanie et les Amériques a pu être reconstitué (Cavalli-Sforza and Feldman 2003; Hellenthal, Auton, and Falush 2008). De plus, il a été mis en évidence que la diversité génétique des populations non-africaines représentait un sous-ensemble de la variabilité observée au sein de l’Afrique sub-saharienne
(Cann, Stoneking, and Wilson 1987; Excoffier 2002; Jakobsson et al. 2008; Li et al. 2008). Au cours des premières colonisations humaines, les populations fondatrices n’ont emporté avec elle qu’une fraction de la variabilité génétique de leur population ancestrale. Au fur et à mesure qu’elles s’éloignaient de l’Afrique, ces populations migrantes ont vu leur taille diminuer et les effets de la dérive génétique augmenter (Marth et al. 2003; Keinan et al. 2007). Elles ont commencé à se différentier de plus en plus, isolées par la distance les unes des autres, ce qui explique la corrélation positive observée aujourd’hui entre distances géographiques et distances génétiques séparant les populations humaines (Prugnolle, Manica, and Balloux 2005; Ramachandran et al. 2005).  1.1.4.4. La sélection naturelle La sélection naturelle est un mécanisme qui favorise la survie et la reproduction de l’espèce en permettant son adaptation à son environnement (climatique, pathogénique, nutritionnel…). Il s’agit d’un mécanisme qui guide l’évolution des espèces dont le concept fut fondé par Charles Darwin en 1858 et popularisé en 1859 dans son livreL’origine des espèces.La sélection naturelle désigne donc le fait que les traits qui favorisent la survie et la reproduction, voient leur fréquence s'accroître d'une génération à l'autre. Cette théorie, telle qu'elle a été initialement décrite par Charles Darwin, repose sur trois principes : (i) cette que (ii)il faut que ce trait biologique varie d'un individu à l'autre, variation individuelle soit héritable, et (iii) que cette variation soit corrélée à celle du succès reproducteur ou de la probabilité de survie des individus. La sélection naturelle touche les mutations qui modifient l’expression des gènes ou la propriété de la protéine (mutations régulatrices et non-synonymes). Il existe trois types de sélection naturelle qui sont la sélection négative, la sélection positive et la sélection balancée. Ainsi, la fréquence d’une mutation qui confère à un individu un désavantage dans la reproduction ou la survie sera diminuée dans la population par l’action de la sélection négative, aussi appelée sélection purificatrice. Le temps que mettra cette mutation à
disparaitre de la population dépend de son coefficient de sélection (le désavantage relatif qu’elle confère par rapport à l’autre allèle), son mode de transmission (récessif, co-domoinant, dominant) et la taille de la population. Les mutations délétères récessives peuvent atteindre des fréquences intermédiaires dans la population parce qu’elles n’ont d’effet que lorsqu’elles sont à l’état homozygote. De même, les populations sous dérive génétique peuvent présenter des allèles délétères à de fortes fréquences, ce qui expliquent la prévalence élevée de certaines maladies mendéliennes dans des petites populations isolées ou fondées à partir d’un faible nombre d’individus comme les Huttérites et les Finlandais (Peltonen, Palotie, and Lange 2000; Boycott et al. 2008). Lorsqu’une mutation est avantageuse, celle-ci va augmenter rapidement en fréquence dans la population grâce à la sélection positive. Le temps qu’elle mettra à se fixer dans la population dépend également de son coefficient de sélection (l’avantage relatif qu’elle confère par apport à l’autre allèle), son mode de transmission et la taille de la population. Une mutation dominante avec un coefficient de sélection élevé dans une population sous forte dérive génétique ne mettra que quelques générations pour être fixée, alors qu’une mutation récessive à faible coefficient de sélection dans une grande population aura besoin de plus de générations avant d’être à l’état homozygote et atteindre la fixation dans la population. Enfin, la sélection balancée, également appelée avantage aux hétérozygotes, favorise les individus porteurs des deux allèles à un SNP. Ces deux allèles vont être maintenus à une fréquence d’équilibre stable dans la population à condition que l’avantage conféré par les deux allèles soit constant et que la dérive génétique ne soit pas trop importante.  1.1.4.5. Conséquences de l’évolution  L’évolution conduit à la spéciation, c'est-à-dire la création de nouvelles espèces à partir d’une population ancestrale.La spéciation résulte donc de la sélection naturelle et/ou de la dérive génétique, qui sont les moteurs de l'évolution. Les bases génétiques responsables de la spéciation sont encore obscures. Elles pourraient impliquer une évolution des chromosomes et/ou l’évolution génomique avec des changements au niveau d’un seul ou de centaines de loci. Beaucoup de changements génétiques ont été associés à des évènements de spéciation chez l’homme et le chimpanzé, mais il est encore difficile de différencier ces quelques évènements qui ont joué un rôle majeur dans la spéciation, de la majorité des évènements qui sont probablement des conséquences de celle-ci (Archidiacono et al. 1998; Britten 2002; Enard et al. 2002; Olson and Varki 2003). Néanmoins, lorsque nous comparons le génome humain à celui du chimpanzé, 95% du génome de chimpanzé s’aligne directement avec les fragments correspondants chez l’homme, les 5% restant ne s’alignent pas à cause des insertions et délétions qui sont apparues dans la lignée humaine et celle du chimpanzé depuis leur divergence avec leur ancêtre commun. La divergence entre ces deux espèces correspond en moyenne à 1,2% de la séquence totale, et elle est inférieure à 1% lorsqu’il s’agit de la séquence codante (Fujiyama et al. 2002). Ainsi, étudier les voies physiologiques impliquant les substitutions spécifiques de chaque lignée permettra de mieux comprendre quelles sont les bases génétiques responsables de la divergence phénotypique observée entre les espèces. L’évolution découle également de l’adaptation de l’espèce à son environnement. Les analyses comparatives peuvent mettre ainsi en évidence des processus évolutifs conservés entre les espèces, ce qui nous
permet d’identifier les gènes ou les régions régulatrices importants pour la survie des espèces. Ce type d’analyse permet également l’identification de régions du génome qui sont soumises à des forces sélectives différentes et qui pourraient par conséquent être responsables des différences phénotypiques observées entre différentes espèces face à certaines maladies. Dans le cadre des maladies infectieuses, il a été montré que les primates non-humains sont généralement résistants au développement de certaines maladies dont l’homme est très sensible, comme le sida, l’hépatite ou la malaria (Varki 2000). De plus, des études indépendantes ont rapporté des histoires évolutives différentes entre l’homme et les primates non-humains pour certains gènes impliqués dans ces maladies, comme les gènesC-C chemokine receptor type 5(CCR5) etGlucose-6-phosphate 1-dehydrogenase(G6PD), suggérant que les différences de pressions de sélection agissant sur ces gènes pouvaient expliquer la différence de vulnérabilité observée entre les primates face à ces maladies (Wooding et al. 2005; Verrelli et al. 2006). En général, une meilleure compréhension de l’impact des différences génétiques observées entre les espèces, ainsi que la détection des forces évolutives influençant le génome à l’échelle interespèce nous permettront d’identifier les fonctions biologiques qui ont été importantes pour la spéciation et la survie de l’espèce humaine.  1.1.5. Détection de la sélection naturelle 1.1.5.1. La théorie neutre de l’évolution Cette théorie a été émise par Kimura en 1968 et suggère qu’au lieu d’être le produit de différents types de sélection, la majorité des polymorphismes et substitutions n’a pas d’effet sur la reproduction ou la survie (neutres) et est donc influencée par le changement aléatoire des fréquences allèliques par dérive génétique (Kimura 1968). Cette théorie accepte qu’une mutation puisse avoir un effet, mais elle suggère d’une part que ces mutations seraient tellement délétères, qu’elles seraient très rapidement éliminées de la population, ce qui aurait un effet mineur sur le niveau de polymorphisme et de divergence, et d’autres part que très peu de mutations peuvent être avantageuses et se fixer rapidement.lesquels se base cette théorie reposent sur desLes modèles mathématiques sur hypothèses qui sont : (i) un taux de mutations constant dans le temps, (ii) la taille des populations constante et (iii) un état d'équilibre entre mutation et dérive, c'est-à-dire que le nombre d'allèles perdus par dérive génétique est égal au nombre des nouveaux allèles produits par mutations. En génétique des populations, la théorie neutre de l’évolution a son importance parce qu’elle est utilisée comme hypothèse nulle contre les différents tests qui servent actuellement pour détecter la sélection.  1.1.5.2. Les signatures moléculaires de la sélection naturelle En général, la sélection naturelle va avoir comme conséquence un changement du profil de diversité génétique par rapport à celui attendu sous neutralité. Par exemple, la sélection positive (ou balayage sélectif) entraine une réduction de la diversité génétique, un excès d’allèles rares et une augmentation du niveau de déséquilibre de liaison. Au contraire, la sélection balancée augmente la diversité génétique et présente une réduction de la proportion des allèles rares. Ainsi, toute une série de tests de neutralité a été développée pour identifier ces multiples signatures de la sélection naturelle. Ces tests peuvent être divisés en deux catégories : les tests qui considèrent la divergence entre les
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