FACULTE DE PHARMACIE DE GRENOBLE

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Niveau: Supérieur, Doctorat, Bac+8
1 UNIVERSITE JOSEPH FOURIER FACULTE DE PHARMACIE DE GRENOBLE Année : 2011 THESE D'EXERCICE DE PHARMACIE « L'OSELTAMIVIR DANS L'APPLICATION DU PLAN GRIPPAL LORS DE LA PANDEMIE DE 2009/2010 » THESE PRESENTEE POUR L'OBTENTION DU TITRE DE DOCTEUR EN PHARMACIE DIPLOME D'ETAT ROUVEURE Pierre Né le 12/07/1983 THESE SOUTENUE PUBLIQUEMENT A LA FACULTE DE PHARMACIE DE GRENOBLE Le 08/11/2011 DEVANT LE JURY COMPOSE DE : Président du jury : Pr. DANEL Vincent (Professeur à l'UFR de pharmacie de Grenoble) Membres : Pr. TROUILLER Patrice (Directeur de thèse, pharmacien hospitalier, professeur associé à l'UFR de pharmacie de Grenoble) ; Dr. CHAMPON Bernard (Pharmacien titulaire, professeur associé à l'UFR de pharmacie de Grenoble) Dr. DELETRAZ-DELPORTE Martine (Maître de conférences universitaire) *La faculté de Grenoble n'entend donner aucune approbation ni improbation aux opinions émises dans les thèses ; ces opinions sont considérées comme propres à leurs auteurs. du m as -0 06 48 42 2, v er sio n 1 - 5 D ec 2 01 1

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Publié le : mardi 19 juin 2012
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UNIVERSITE JOSEPH FOURIER
FACULTE DE PHARMACIE DE GRENOBLE
Année : 2011
THESE D’EXERCICE DE PHARMACIE
« L’OSELTAMIVIR DANS L’APPLICATION DU PLAN
GRIPPAL LORS DE LA PANDEMIE DE 2009/2010 »
THESE
PRESENTEE POUR L’OBTENTION DU TITRE DE DOCTEUR EN
PHARMACIE
DIPLOME D’ETAT
ROUVEURE Pierre Né le 12/07/1983
THESE SOUTENUE PUBLIQUEMENT A LA FACULTE DE
PHARMACIE DE GRENOBLE Le 08/11/2011
DEVANT LE JURY COMPOSE DE :
Président du jury :
Pr. DANEL Vincent (Professeur à l’UFR de pharmacie de Grenoble)
Membres :
Pr. TROUILLER Patrice (Directeur de thèse, pharmacien hospitalier, professeur associé
à l’UFR de pharmacie de Grenoble) ;
Dr. CHAMPON Bernard (Pharmacien titulaire, professeur associé à l’UFR de pharmacie
de Grenoble)
Dr. DELETRAZ-DELPORTE Martine (Maître de conférences universitaire)


*La faculté de Grenoble n’entend donner aucune approbation ni improbation aux opinions
émises dans les thèses ; ces opinions sont considérées comme propres à leurs auteurs.
1
dumas-00648422, version 1 - 5 Dec 2011TABLE DES MATIERES
Table des matières............................................................................................................... 2
Liste des enseignants de l’UFR de Pharmacie de Grenoble 5 ......................................... 4
Remerciements .................................................................................................................... 7
Liste des tableaux et figures ............................................................................................... 9
Abréviations, acronymes, unités ...................................................................................... 11
Glossaire............................................................................................................................. 14
Introduction ....................................................................................................................... 15
1. La grippe et ses stratégies thérapeutiques ............................................................ 18
1.1. La grippe : présentation clinique, histoire et stratégies thérapeutiques 18
1.1.1. La grippe 18
1.1.2. Les précédentes pandémies grippales et la pandémie de 2009/2010 25
1.1.3. Les stratégies thérapeutiques proposées pour la prise en charge
d’une infection au virus de la grippe A (H1N1) 2009 35
1.2. Les antiviraux 40
1.2.1. Historique des antiviraux 40
1.2.2. L’oseltamivir (Tamiflu®) 42
2. Interêt de santé publique et problème de santé publique 47
2.1. La Notion de problème de santé publique 47
2.2. Définition de l’intérêt de santé publique du médicament 48
2.3. Evaluation de l’ISP 52
2.3.1. Evaluation de l’ISP attendu (ISPa) 52
2.3.2. Evaluation de l’ISP rendu (ISPr) 54
2.4. La réponse de l’oseltamivir 56
2.4.1. Intérêt de santé publique de Tamiflu® en traitement de la grippe 56
2.4.2. Intérêt de santé publique de Tamiflu® en prophylaxie post contact 57
2.4.3. Intérêt de santé publique de Tamiflu® en situation exceptionnelle 59
2
dumas-00648422, version 1 - 5 Dec 20113. L’oseltamivir dans le plan grippal et ses limites 61
3.1. Définition du plan grippal 61
3.2. Principe du plan 64
3.2.1. 1ière partie du plan 64
3.2.2. 2ième partie du plan 69
3.2.3. 3ième partie du plan 70
3.3. Place de l’oseltamivir 70
3.3.1. Recensement des mesures et recommandations en rapport avec
l’oseltamivir inscrites dans le plan national 70
3.3.2. Recensement de différentes actions en rapport avec les antiviraux
et/ou le plan national menées lors de la pandémie grippal 73
4. Oseltamivir, études et limites 82
4.1. Les études cliniques 82
4.2. Les limites des études cliniques 89
5. Bilan de l’oseltamivir dans le plan grippal 94
5.1. Problèmes rencontrés et modifications apportées lors de la pandémie 94
5.1.1. Pour l’oseltamivir, lui-même 94
5.1.2. Dans la stratégie mise en place 99
5.2. Les autres méthodes de gestion de la pandémie 104
Discussion 107
Serment des apothicaires 115
Annexes 116
Références bibliographiques 133


3
dumas-00648422, version 1 - 5 Dec 2011LISTE DES ENSEIGNANTS DE L’UFR DE PHARMACIE DE GRENOBLE 5


4
dumas-00648422, version 1 - 5 Dec 2011 5
dumas-00648422, version 1 - 5 Dec 2011 6
dumas-00648422, version 1 - 5 Dec 2011REMERCIEMENTS

Aux membres du jury,

A Monsieur le Professeur Vincent DANEL,
Vous me faites l’honneur d’accepter la présidence de ce jury,
Veuillez recevoir mes sincères et respectueux remerciements.

A Monsieur le Professeur Patrice TROUILLER,
Qui a suivi et encadré ce travail.
Vos disponibilités, vos conseils et votre patience m’ont aidé à mener à bien ce travail.
Veuillez accepter ma profonde gratitude.

A Madame le Docteur Martine DELETRAZ-DELPORTE,
Qui m’a fait l’honneur d’accepter de juger ce travail,
Qu’elle veuille accepter le témoignage de mon profond respect.

A Monsieur le Docteur Bernard CHAMPON,
Vous m’avez fait le plaisir d’être présent dans mon jury,
Veuillez trouver ici le témoignage de ma profonde gratitude.

A Madame le Docteur Virginie FILISETTI et Mademoiselle Audrey LEHMAN,
Pour m’avoir aidé dans mes recherches.



7
dumas-00648422, version 1 - 5 Dec 2011A ma famille,

A ma compagne Marjorie et ma fille Rose,
Vous êtes mon plus grand bonheur. Vivre à vos côtés est merveilleux.

A mes parents,
Merci d’avoir toujours été présent et de m’avoir toujours soutenu.

A ma sœur,
Tu es un modèle pour moi.

A toute ma Belle Famille,
Cathy, Gilbert, Laetitia, Stéphane, Virginie, Laurent, Floriane et Julien,
Merci à vous tous de votre soutien.

A mes amis,
Pierrot, Simon, Jeff, Jojo, Nico, Jey, Mathéo, Sandy, Nelly, Chocho, Caro, Payou, Ju,
Mat, Chop, Ben, Pascal, Matmat, David, Ben, Rémi et tant d’autres.
Merci à vous pour toutes ces soirées, rattrapages, cafés et parties de carte passés
ensembles.

8
dumas-00648422, version 1 - 5 Dec 2011LISTE DES TABLEAUX ET FIGURES
Tableaux :
Tableau I : Grandes pandémies du siècle dernier 26
Tableau II : Tableau des différentes phases de l’OMS face à une pandémie 27
Tableau III : Tableau de correspondance phases de l’OMS et situation du plan 29
national français face à une pandémie
Tableau IV : Décès par Grippe A (H1N1) cumulés au niveau mondial pour 2009- 31
10
Tableau V : La chronologie non exhaustive des découvertes des antiviraux 41
Tableau VI : Tableau des résultats de l’étude numéro 2 85
Tableau VII : Tableau des résultats de l’étude numéro 3 86
Tableau VIII : Tableau des différents coûts de la pandémie 100
Tableau IX : Tableau des stocks constitués à l'étranger (avant l'apparition du virus 105
A/H1N1)

Figure :
Figure n°1 : L'hémagglutinine HA dans l’attachement du virus sur la cellule 21
Figure n°2 : Schéma du virus de la grippe 21
Figure n°3a et 3b : Origine des nouveaux sous-types A infectant l’homme 23
Figure n°4 : Epidémiologie des virus influenza A selon le schéma classique 24
Figure n°5 : Taux d'incidence hebdomadaire des consultations pour syndrome 34
grippal (cas pour 100 000 habitants), France, semaine 46/2008 - semaine 15/2010
9
dumas-00648422, version 1 - 5 Dec 2011Figure n°6 : Evolution du nombre hebdomadaire de décès liés au virus A (H1N1) 35
2009 en France métropolitaine
Figure n°7 : Photo de graine de badiane 42
Figure n°8 : Dessin de la plante de badiane 42
Figure n°9 : Synthèse de l’oseltamivir à partir de l’acide shikimique 43
Figure n°10 : Formule chimique de l’oseltamivir 44
Figure n°11a et 11b : Mécanisme d’action de l’oseltamivir 44-45
Figure 12 : Photo d’une boîte de Tamiflu® 75 mg avec une plaquette de gélule 46
Figure n°13 : Les différentes évaluations du médicament de sa demande d’AMM à 49
son évaluation post-inscription
Figure n°14 : Pyramide représentant la taille des populations de référence en 51
fonction des différents types d’intérêt d’un médicament
Figure n°15 : Séquences de l’évaluation de l’Impact de Santé Publique 55
Figure n°16 : Logo du plan national 61
Figure n°17 : Exemple de graphique illustrant le décalage et l’étalement du piC 66
Figure n°18 : Organigramme de la hiérarchisation des acteurs de gestion de la 68
pandémie
Figure n°19 : Chronologie des différentes actions de l’Etat français et de l’OMS 75
face à la pandémie
Figure n°20 : Circuit des antiviraux issu des stocks d’Etat 79


10
dumas-00648422, version 1 - 5 Dec 2011

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