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Niveau: Supérieur, Doctorat, Bac+8
N° d'ordre : 2589 Thèse présentée pour obtenir le titre de DOCTEUR DE L'INSTITUT NATIONAL POLYTECHNIQUE DE TOULOUSE École doctorale : SEVAB Spécialité : Pathologie, Toxicologie, Génétique et Nutrition Par Julian BURSZTYKA METABOLISME DU BISPHENOL A, DE LA VINCHLOZOLINE ET DE LA GENISTEINE DANS LES SYSTEMES BIOLOGIQUES UTILISES POUR ETUDIER LES PERTURBATEURS ENDOCRINIENS conséquences en terme de toxicité Soutenue le 21 Janvier 2008 devant le jury composé de : Mme CASELLAS Claude Rapporteur Mme BENNETAU-PELISSERO Catherine Rapporteur M. PERIQUET Alain Examinateur M. ALVINERIE Michel Examinateur M. MEUNIER Jean-Roch Examinateur M. CRAVEDI Jean-Pierre Directeur de thèse

  • interactions directes avec les récepteurs aux hormones

  • interférences avec les hormones stéroïdiennes

  • perturbateurs endocriniens

  • travaux d'identification des métabolites

  • action antagoniste

  • tests

  • directeur de la thèse


Publié le : mardi 1 janvier 2008
Lecture(s) : 49
Source : ethesis.inp-toulouse.fr
Nombre de pages : 168
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N° d’ordre : 2589
Thèse présentée pour obtenir le titre de
DOCTEUR DE L’INSTITUT NATIONAL POLYTECHNIQUE DE TOULOUSE
École doctorale : SEVAB Spécialité : Pathologie, Toxicologie, Génétique et Nutrition Par Julian BURSZTYKAMETABOLISME DU BISPHENOL A, DE LA VINCHLOZOLINE ET DE LA GENISTEINE DANS LES SYSTEMES BIOLOGIQUES UTILISES POUR ETUDIER LES PERTURBATEURS ENDOCRINIENS conséquences en terme de toxicitéSoutenue le 21 Janvier 2008 devant le jury composé de :
Mme CASELLAS Claude
Mme BENNETAU-PELISSERO Catherine
M.
M.
M.
M.
PERIQUET Alain
ALVINERIE Michel
MEUNIER Jean-Roch
CRAVEDI Jean-Pierre
Rapporteur
Rapporteur
Examinateur
Examinateur
Examinateur
Directeur de thèse
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Maëster 2006
http://maester.over-blog.com/10-archive-02-2006.html
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SOMMAIRE
Remerciements Abréviations INTRODUCTION 1 Perturbation endocrinienne. 1-1Brefs rappels d’endocrinologie. 1-1-1 Mode d’action des hormones 1-1-2 La super famille des récepteurs nucléaires. 1-1-2-1 Mode d’action et classification 1-1-2-2 Les récepteurs aux estrogènes (ER). 1-1-2-3 Le récepteur aux androgènes (AR). 1-2Perturbateur endocrinien (PE). 1-3Modes d’action 1-3-1 Interactions directes avec les récepteurs aux hormones. 1-3-1-1 Action agoniste. 1-3-1-2 Action antagoniste. 1-3-2 autres interactions. 1-3-2-1 Modification de la concentration en hormone. 1-3-2-2 Modification de la concentration en récepteurs. 1-4Interférences avec les hormones stéroïdiennes. 1-4-1 Les notions d’ « (anti-)estrogénicité » et d’ « (anti-)androgénicité » 1-4-2 Effets sur la faune sauvage et les espèces d’élevage . 1-4-3 Observations chez l’Homme 2 Méthodes de screening des perturbateurs endocriniens.  2-1 Tests de liaison au récepteur.  2-2 Tests de prolifération cellulaire.  2-3 Tests utilisant un gène rapporteur.  2-4 Limitations de ces testsin vitro. 3 Métabolisme et activité endocrinienne 3-1 Les systèmes de biotransformation 3-2 Exemple des stéroïdes endogènes 3-3 Rôle du métabolisme dans l’activation et l’inactivation des perturbateurs endocriniens 3-4 Conséquences vis-à-vis de l’évaluation de l’activité perturbatrice endocrinienne à l’aide de testsin vitro. 4 La génistéine 4-1 La génistéine et autres phytoestrogènes 4-2 Sources et voies d’exposition de l’homme
p.1 p.7 p.9 p.12 p.12 p.12 p.13 p.13 p.14 p.16 p.17 p.19 p.19 p.19 p.19 p.20 p.20 p.21 p.21 p.21 p.22 p.22 p.24 p.24 p.25 p.25 p.26 p.27 p.27 p.29 p.31 p.31 p.32 p.32 p.34
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4-3 Données toxicologiques 4-3-1 Absorption, distribution, métabolisme et élimination 4-3-2 Propriétés estrogéniques 4-3-2-1In vitro 4-3-2-2In vivo4-3-3 Fertilité et développement des organes reproducteurs 4-3-4 Système nerveux central 4-3-5 Système immunitaire 4-3-6 Ostéoporose 4-3-7 Système cardiovasculaire 4-3-8 Génotoxicité et mutagénicité 4-3-9 Cancérogénicité 4-3-10 Autres propriétés 5 Le bisphénol A 5-1 Propriétés physiques et chimiques 5-2 Origine 5-3 Usages 5-4 Devenir du BPA dans l’environnement 5-5 Sources et voies d’exposition de l’homme 5-5-1 Contamination par l’environnement 5-5-2 Contamination par l’alimentation 5-5-2-1 Migration du BPA dans les aliments depuis les revêtements 5-5-2-2 Ingestion de BPA 5-6 Données toxicologiques 5-6-1 Toxicocinétiques, distribution et métabolisme 5-6-2 Toxicité aiguë 5-6-3 Toxicité subaiguë, subchronique et chronique 5-6-4 Génotoxicité et mutagénicité 5-6-5 Cancérogénicité 5-6-6 Reprotoxicité et embryotoxicité 5-6-7 Perturbation endocrinienne 5-6-7-1 Effets estrogéniques 5-6-7-2 Effets antiandrogéniques 5-6-7-3 Effets à faibles dosesin vivo5-6-7-4 Autres effets 6 la vinchlozoline 6-1 Propriétés physiques et chimiques 6-2 Usages 6-3 Devenir de la vinchlozoline dans l’environnement 6-3-1 Hydrolyse 6-3-2 Photodégradation 6-3-3 Biodégradation 6-4 Sources et voies d’exposition de l’Homme
p. 35 p.35 p.36 p.36 p.37 p.37 p.38 p.38 p.39 p.39 p.39 p.40 p.41 p.41 p.41 p.42 p.42 p.43 p.43 p.43 p.44 p.44 p.45 p.46 p.46 p.47 p.48 p.48 p.49 p.49 p.50 p.50 p.51 p.51 p.53 p.53 p.54 p.54 p.54 p.54 p.55 p.56 p.56
4
6-5 Données toxicologiques 6-5-1 Absorption, distribution, métabolisme, élimination 6-5-2 Toxicité aigüe 6-5-3 Toxicité subaigüe, subchronique, et chronique 6-5-4 Reprotoxicité et embryotoxicité 6-5-5 Mutagénicité, génotoxicité 6-5-6 Carcinogénicité 6-5-7 Propriétés antiandrogéniques 7 Présentation et objectifs de la thèse RESULTATS Chapitre 1 : Biotransformation de la génistéine et de la vinchlozoline Article 1 : COMPARISON OF GENISTEIN METABOLISM IN RATS AND HUMANS USING LIVER MICROSOMES AND HEPATOCYTES Article 2 : BIOTRANSFORMATION OF VINCLOZOLIN IN RAT PRECISION-CUT LIVER SLICES: COMPARISON WITHIN VIVOMETABOLIC PATTERN Chapitre 2 : Caractérisation des capacités métaboliques de trois lignées cellulaires utilisées dans l’étude des propriétés des PEin vitro. Article 3 :BIOTRANSFORMATION OF GENISTEIN AND BISPHENOL A IN CELL LINES USED FOR SCREENING ENDOCRINE DISRUPTORS CONCLUSION BIBLIOGRAPHIE
p.56 p.56 p.57 p.57 p.57 p.58 p.58 p.58 p.59 p.63 p.65 p.69 p.83 p.99 p.103 p.137 p.145
5
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Abréviations : AhR :récepteur aux arylhydrocarbones AR :récepteur aux androgènes ADN :acide désoxyribonucléique AMPc :adénosine monophosphate cyclique BPA :Bisphénol A CE50:concentration effectrice 50% CI50:concentration inhibitrice 50% CL50:concentration létale 50% CLHP :chromatographie liquide haute performance DAG :diacylglycérol DDE :dichlorodiphényldichloroéthylène DDT :dichlorodiphényltrichloroéthane DES :diéthylstilbestrol DHT :dihydroxytestostérone DHEA :dihydroépiandrosétrone DL50:Dose létale 50% E2:estradiol ER :récepteur aux estrogènes ERE :élément de réponse aux estrogènes GnRH :gonadolibérine HRE :élément de réponse aux hormones IP3 :inositol triphosphate LH :Hormone lutéïnisante LOAEL :Lowest Observed Adverse Effect Level NOAEC :No Observed Adverse Effect Concentration NOAEL :No Observed Adverse Effect Level PCBs :polychlorobiphényls PE :perturbateur(s) endocrinien(s) PVC :chlorure de polyvinyle RMN :résonance magnétique nucléaire. T3 :triiodothyronine T4 :tétraiodothyronine UGT :Uridine diphosphate glucuronyltransférase
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INTRODUCTION
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