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Niveau: Supérieur, Doctorat, Bac+8
THESE Pour obtenir le grade de Docteur de l'Université Louis Pasteur (Strasbourg I) Discipline : Chimie Organique Spécialité : Pharmacochimie Présentée par Malik HELLAL Soutenue publiquement le 8 octobre 2007 Membres du Jury : Mme Françoise COLOBERT, Rapporteur interne Professeur, Université Strasbourg I M. Jean-Daniel BRION, Rapporteur externe Professeur, Université Paris XI M. Steven NOLAN, Rapporteur externe Professeur, Institut Català d'Investigació Química M. Jean-Jacques BOURGUIGNON, Directeur de thèse Directeur de recherches CNRS, Université Strasbourg I M. Camille-Georges WERMUTH, Examinateur Professeur, Université Strasbourg I Phtalazinones et 2,3-benzodiazépinones dérivées de l'azélastine : Synthèses et activités anti-cytokine

  • remerciement particulier

  • communication cellulaire de la faculté de pharmacie de strasbourg

  • maintes fois des aléas de l'informatique

  • directeur de la recherche


Publié le : lundi 1 octobre 2007
Lecture(s) : 112
Source : scd-theses.u-strasbg.fr
Nombre de pages : 345
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THESE Pour obtenir le grade de Docteur de l’Université Louis Pasteur (Strasbourg I) Discipline : Chimie Organique Spécialité : Pharmacochimie Présentée par Malik HELLAL Phtalazinones et 2,3-benzodiazépinones
dérivées de l’azélastine :
Synthèses et activités anti-cytokine
Soutenue publiquement le 8 octobre 2007 Membres du Jury : Mme Françoise COLOBERT, Professeur, Université Strasbourg I M. Jean-Daniel BRION, Professeur, Université Paris XI M. Steven NOLAN, Professeur,Institut Català d’Investigació QuímicaM. Jean-Jacques BOURGUIGNON, Directeur de recherches CNRS, Université Strasbourg I M. Camille-Georges WERMUTH, Professeur, Université Strasbourg I
Rapporteur interne
Rapporteur externe
Rapporteur externe
Directeur de thèse
Examinateur
Je dédie cette thèse,
A Perrine,
A mes parents,
Pour m’avoir accompagné, encouragé et surtout supporté pendant ces trois années.
Pour leur soutien. Qu’ils trouvent dans ce travail une récompense des espoirs qu’ils ont su mettre en moi.
A toute ma famille et à mes amis.
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Remerciements
Ce travail a été réalisé au sein du laboratoire de Pharmacochimie de la communication cellulaire de la Faculté de Pharmacie de Strasbourg dirigé par le Professeur Marcel Hibert. Je tiens à lui exprimer toute ma reconnaissance pour m’avoir accueilli. Mes plus vifs remerciements vont également au Docteur Jean-Jacques Bourguignon (Directeur de Recherche au CNRS)qui m’a encadré durant ces trois années. Je le remercie pour l’intérêt qu’il a porté à ce sujet, pour la confiance qu’il m’a accordée ainsi que pour les conseils qu’il a su me prodiguer. Son enthousiasme, son expérience et sa disponibilité ont été d'une aide considérable. Je n’oublierai pas les « fameuses manip en parallèle lancées dans un coin de paillasse ».Je tiens à adresser mes plus sincères remerciements à Monsieur Jean-Daniel Brion, Professeur à l’Université de Paris XI et à Monsieur Steven Nolan, Professeur à l’Institut Català d’Investigació Química, pour avoir accepté d’être rapporteurs de ce travail, ainsi qu’à Madame Françoise Colobert, Professeur de l’Université Strasbourg I, et Monsieur Camille-Georges Wermuth, Professeur de l’Université Strasbourg I, pour avoir pris le temps de juger cette thèse. Je tiens également à exprimer ma très profonde reconnaissance au Docteur Frédéric Bihel (Chargé de Recherche au CNRS) qui a été indispensable à la réalisation de cette thèse. Depuis notre arrivée commune au laboratoire il y a trois ans, il m'a constamment encouragé et soutenu pour ainsi accompagner mes premiers pas en recherche. Je n'oublierai pas toutes ces années passées ensemble. Je tiens à remercier le Docteur Martine Schmitt (Chargée de recherche au CNRS) pour sa grande disponibilité, ses conseils et son soutien. Je remercie Cyril Antheaume pour son aide précieuse en RMN, Pascale Buisine et Patrick Wehrung pour les analyses en spectrométrie de masse et surtout pour avoir supporté mon harcèlement presque quotidien. Je remercie aussi le Dr. Pascal Villa (IFR 85) sans qui je n’aurais pu présenter de résultats pharmacologiques. Un remerciement particulier au Docteur Bruno Didier pour sa bonne humeur, sa disponibilité et pour m’avoir sauvé maintes fois des aléas de l’informatique. Je remercie chaleureusement toutes les personnes de l’UMR 7175 qui m’ont accompagné pendant cette thèse : Alexandre, Arthur, André, Benoît, Carolina, Céline, Chris, Claire, Dominique, Emilie, Etienne, Françoise, François, Gaëlle, Hadjila, Jaqz, Jean-Phi, Joao, Marianne, Marie-Céline, Mathieu, Pascal, Patrick dit L’escroc, Ricardo, Ronan, Saïd, Seb, Stéphanie, Séverine, Thomas et tous ceux que j’oublie… Je remercie la région Alsace pour avoir financé ce projet.Enfin, je n’oublie pas les personnes qui ont cru en moi pendant toutes ces années.
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Ac AcOEt AcOH ADMEADN AgTFA AlCl3AIBN AINS AMPc AP-1 APTS Ar ARN 5-ASA AuCl3BHE BINAP Bn Boc Boc2O BZD Br2C °C cat. CCM CI50COSY COX Cs2CO3Cu CuBr CuCl CuI CuCl2Cu2O CuOAc Cu(OAc)2CuCN CuTc Cu(OTf)2Cy δ Δd DCM
Liste des abréviations
Acétyle Acétate d’éthyle Acide acétique Absorption Distribution Métabolisation Excrétion Acide désoxyribonucléique Trifluoroacétate d’argent Trichlorure d’aluminium Azobisisobutyronitrile anti-inflammatoires non-stéroïdiens Adénosine monophosphate cyclique Activator Protein-1 Acide para-toluène sulfonique Aryle Acide ribonucléique Acide 5-amino salicylique Trichlorure d’or Barrière hémato-encéphalique 2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyle Benzyle Tert-butyloxycarbonyl Di-tert-butyldicarbonate Benzodiazépine Brome Charbon Degré(s) Celsius Catalytique Chromatographie sur couche mince Concentration requise pour l’inhibition à 50% de l’activité biologique Homonuclear correlation spectroscopy Cyclooxygénases Carbonate de césium Cuivre Bromure de cuivre Chlorure de cuivre Iodure de cuivre Dichlorure de cuivre Oxyde de cuivre Acétate de cuivre Diacétate de cuivre Cyanure de cuivre Thiophène-2-carboxylate de cuivre Ditriflate de cuivre Cyclohexyle Déplacement chimique exprimée en ppm Chauffage Doublet Dichlorométhane
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dd ddd DMAPDMB DME DMF DMSOEDC équiv. ESI Et EtOH Et2O GC g h H H2HBTU HCl H2O Het HMBCHMPA HPLC HRMSHSQC H2SO4Hz IFN-γ ICE IL iPr iNOS I.R. J j K2CO3kDa LC-MS LiAlH4LPS LT µL m m mm mL mmol mg
Doublet dédoublé Doublet dédoublé dédoublé 4-(diméthylamino)-pyridine 2,4-diméthoxybenzyle 1,2-diméthoxyéthane N,N-diméthylformamide Diméthylsulfoxyde 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-éthylcarbodiimide Equivalent Electrospray Ethyle Ethanol Ether diéthylique Glucocorticoïdes Gramme(s) Heure(s) Histamine Hydrogène Hexafluorophosphate de 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium Acide Chloridrique Eau Hétérocycle Heteronuclear Multiple Bond Correlation Hexaméthylphosphotriamide High Performance Liquid Chromatography High Resolution Mass Spectrum Heteronuclear Single Quantum Correlation Acide sulfurique Hertz InterféronγIL-1 Converting Enzyme interleukine Isopropyle Inductive NO synthase Infrarouge. Constante de Couplage Jour(s) Carbonate de calcium KiloDalton(s) HPLC couplé à un spectrophotomètre de masse Hydrure d’aluminium lithium Lipopolysaccharides Leucotriènes Microlitre(s) Mètre(s) Multiplet Millimètre(s) Millilitre(s) Millimolaire(s) Milligramme(s)
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MHz min. MAPK MC Me MeCN MeOH MICI MMP MO Ms νNaBH3CN NaCl NaH NaHCO3Na2SO4NO2nb nBuLi nBuOH NF-κB NHC NIS NOE Nos OAc OEt OMe OTf PAF PCC Pd pf PG Ph PKC PLA2 PNN POCl3PPA ppm PR RCPGRdt Rf RMN R-H1 SmI2 SOCl2
Mégahertz Minute(s) Mitogen Activated Protein Kinase Maladie de Crohn Méthyle Acétonitrile Méthanol Maladie inflammatoire chronique intestinale Matrix MetalloProtease Microondes Mésyle Fréquence en I.R. (exprimé en Hz) Cyanoborohydrure de sodium Chlorure de sodium Hydrure de sodium Hydrogénocarbonate de sodium Sulfate de sodium Nitro Nombre n-butyl lithium n-butanol Nuclear Factor-κB N-heterocyclic carbene N-iodosuccinimide Nuclear Overhauser effect Nosyle Acétate Ethoxy Méthoxy Triflate Platelet Activating Factor Pyridium chlorochromate Palladium Point de fusion Prostaglandines Phényle Protéine Kinase C Phospholipase A2 Polynucléaires neutrophiles Oxyde de trichlorure de phosphore Polyphosphoric acid Partie par million Polyarthrite rhumatoïde Récepteurs couplés à des protéines G Rendement Rapport frontal Résonance magnétique nucléaire Récepteurs Histamine 1 Iodure de samarium Chlorure de thionyle
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Sat. SNAr TACETBAF TBP tBu tBuOHtBuOKt.a. TEA Tf2O TFA TGF-β THF Thp TIMP TMS TNF-α TNF-RTs TX Xantphos
Saturée Substitution nucléophile aromatique TNF Alpha Converting Enzyme Tétrabutylammonium fluoride TNF Binding Protein Tert-butyle Tert-butanol Tert-butanolate de potassium Température ambiante Triéthylamine Anhydride triflique Trifluoroacétic acid Transforming Growth Factor Tétrahydrofurane T helper précursors Inhibiteurs tissulaires endogènes des métalloprotéases Triméthylsilane Tumor Necrosis Factorα TNF-receptor Tosyle Thromboxane 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene
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Résumé La recherche rationnelle de nouveauxanti-inflammatoiresen général sur la s’appuie connaissance d’une protéine-cible (récepteurs, enzymes) impliquée dans l’un des processus complexes de la réponse inflammatoire. Une seconde approche, plus innovante, repose sur l’utilisation d’un modèle non plus moléculaire, mais cellulaire. Il s’agit de monocytes humains qui, sous l’action de lipopolysaccharides (LPS), provoquent la libération de messagers (cytokines) du signal inflammatoire. LeTNF-αune cytokine pro-inflammatoire pivot fortement impliquée dans les est maladies inflammatoires chroniques telles que lapolyarthrite rhumatoïde (PR) ou la maladie de Crohn(MC). Sa neutralisation est bénéfique dans la plupart de ces maladies, comme l’atteste l’efficacité des thérapies basées sur l’utilisation des anticorps anti-TNF-αdans la PR ou la MC. Néanmoins, les traitements actuels, ne sont pas efficaces chez tous les patients et sont à l’origine de nombreux effets secondaires. Le développement d’agents synthétiques anti-TNF-α présentent : unun double intérêt coût nettement plus faible (comparé aux anticorps), et une possibilité d’administration par voie orale. C’est dans ce contexte que ce travail de thèse a été élaboré. L’azélastine est unanti-histaminique commercial. Associée à une activité antagoniste sur les récepteurs H1de l’histamine, l’azélastine possède une faible composante anti-TNF-α. L’azélastine est constitué d’un cycle phtalazinone sur lequel est greffé un groupement lipophile en position 4 et un groupement cationique en position 2. Une étude des relations structure-activité concernant ces groupements a été réalisée via des substitutions nucléophiles aromatiques, des couplages pallado-catalysés, ou des réactions d’alkylation. Laphtalazinoneété remplacée par différents hétérocycles a (pyridazinone, benzodiazépinone). Ces modifications autour de l’azélastine nous ont amené à développer de nouvelles méthodologies autour d’un châssis moléculaire peu étudié, les 2,3-benzodiazépines. Ces travaux ont porté aussi bien sur la synthèse que la fonctionnalisation de cet hétérocycle. Enfin, dans l’optique de synthétiser de nouveaux chassis moléculaires, nous avons développé une méthode originale decycloisomérisationcatalysée par un régiosélective acide de Lewis en présence d’un acide de Brønsted donnant accès à différentes «2,3-hétéroaryldiazépinones ». Ces travaux ont permis d’identifier un composé possédant une activité submicromolaire sur l’inhibition de la libération monocytaire de TNF-α. Mots-clés: Anti-inflammatoires, TNF-α, Azélastine, Phtalazinones, Pyridazines, 2,3-benzodiazépines, Cycloisomérisation 6-endodig.
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