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Niveau: Supérieur, Doctorat, Bac+8
THESE Présentée pour obtenir le titre de DOCTEUR DE L'INSTITUT NATIONAL POLYTECHNIQUE DE TOULOUSE Ecole doctorale : Sciences écologiques, vétérinaires, agronomiques et bioingénieries Spécialité : Filière « Qualité et sécurité des aliments » par Pierre Ferré Etude des lésions musculaires iatrogènes : Méthodes non invasives d'évaluation quantitative et mécanismes physiopathologiques soutenue le 5 novembre 2004 devant le jury composé de : M TOUTAIN Professeur ENV Toulouse Président M LEFEBVRE Professeur ENV Toulouse Directeur de thèse M LAURENTIE Docteur d'Université Rapporteur M SALVAYRE Professeur d'Université Rapporteur Mme LIAUBET Docteur d'Université Membre M BRAUN Professeur ENV Toulouse Membre

  • merci aux équipes d'anatomie pathologique de l'hôpital rangueil et de l'école

  • ecole doctoral

  • années de thèse avec rigueur

  • toulouse directeur de thèse

  • merci


Publié le : lundi 1 novembre 2004
Lecture(s) : 133
Source : ethesis.inp-toulouse.fr
Nombre de pages : 230
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THESE

Présentée
pour obtenir le titre de
DOCTEUR DE L’INSTITUT NATIONAL POLYTECHNIQUE DE TOULOUSE

Ecole doctorale : Sciences écologiques, vétérinaires, agronomiques et
bioingénieries
Spécialité : Filière « Qualité et sécurité des aliments »

par
Pierre Ferré

Etude des lésions musculaires iatrogènes :
Méthodes non invasives d’évaluation quantitative
et mécanismes physiopathologiques

soutenue le 5 novembre 2004 devant le jury composé de :



M TOUTAIN Professeur ENV Toulouse Président
M LEFEBVRE Toulouse Directeur de thèse
M LAURENTIE Docteur d’Université Rapporteur
M SALVAYRE Professeur d’Université
Mme LIAUBET Docteur d’Université Membre
M BRAUN Professeur ENV Toulouse

N° d’ordre :

THESE

Présentée
pour obtenir le titre de
DOCTEUR DE L’INSTITUT NATIONAL POLYTECHNIQUE DE TOULOUSE

Ecole doctorale : Sciences écologiques, vétérinaires, agronomiques et
bioingénieries
Spécialité : Filière « Qualité et sécurité des aliments »

par
Pierre Ferré

Etude des lésions musculaires iatrogènes :
Méthodes non invasives d’évaluation quantitative
et mécanismes physiopathologiques

soutenue le 5 novembre 2004 devant le jury composé de :


M TOUTAIN Professeur ENV Toulouse Président
M LEFEBVRE Toulouse Directeur de thèse
M LAURENTIE Docteur d’Université Rapporteur
M SALVAYRE Professeur d’Université
Mme LIAUBET Docteur d’Université Membre
M BRAUN Professeur ENV Toulouse

3
A notre jury de thèse qui nous a fait l’honneur de juger ce travail, hommage
respectueux.



Nous adressons nos plus vifs remerciements à Monsieur le Professeur
PierreLouis Toutain qui nous a accueilli au sein de son laboratoire et, par son intégrité, son
dynamisme et ses précieux enseignements, notamment dans le cadre de l’ «
European Training in Veterinary Pharmacology and Toxicology », nous a initié à la
pharmacocinétique et permis d’acquérir les principes de la recherche expérimentale.
Qu’il soit assuré ici de notre plus respectueuse considération.


Nous adressons tout particulièrement nos remerciements à Monsieur le
Professeur Hervé Lefebvre, qui nous a accueilli comme doctorant, nous a aidé et
sans cesse guidé tout au long de ces années de thèse avec rigueur, optimisme et
enthousiasme. Qu’il soit assuré de notre sincère reconnaissance.


A Madame le Docteur Laurence Liaubet, pour nous avoir guidé avec
clairvoyance et sympathie dans nos travaux de génomique fonctionnelle. Ce fut une
expérience très enrichissante. Sincères remerciements.


A Messieurs les Professeurs Robert Salvayre et Jean-Pierre Braun, et à
Monsieur le Docteur Michel Laurentie, pour avoir accepté de lire ce travail et de
participer à notre jury. Sincères remerciements.
4
A Alain Bousquet-Melou, merci Alain pour tes enseignements, tes judicieux
conseils et nos fréquentes discussions à propos des concepts pharmacocinétiques.

A Véronique Dupouy, merci Véronique d’avoir permis l’élargissement du
champ de ma thèse grâce à tes compétences en biologie moléculaire … et en
assurance qualité !

An Eckart Thein, von München, vielen Dank für die Hielfe mit den Kaninschen
und den « Fluorescent microspheres » !

Merci aux équipes d’Anatomie Pathologique de l’hôpital Rangueil et de l’école
vétérinaire de Toulouse.

Merci à la « Dream Team » de la biostatistique de l’UMR 181 : Didier
Concordet, Faouzi Lyazrhi, Djelil Chafaï et Pascal Bourdaud’hui, pour les discussions
passionnées et les conseils éclairés. Un merci tout particulier à Didier pour son aide,
sa disponibilité, son écoute et ses encouragements constants « qui donnent des
ailes! ».

Un grand merci à toute l’équipe de bioanalyse de l’UMR 181, pour leur
contribution essentielle à ce travail : Valérie Laroute (Merci Valérie de m’avoir initié
aux joies de « l’HPLC »), Nathalie Arpaillange, Gisèles Coste, Virginie Gascioli, et
Nadine Gautier (Merci aussi Nadine pour ton aide à Auzeville !).

Je tiens également à remercier toute l’équipe zootechnique de l’UMR 181:
Jean-Pierre Gau pour le soutien technique et chirurgical sans faille, puis Jean-Pierre
Ferré, Jean Denjean, Joseph Maligoy et Patrice Rouby.

Merci à Véronique Gayrard, Nicole Hagen et Catherine Viguié, pour votre
enthousiasme et votre bonne humeur souvent contagieuse.

Merci à Valérie Defforge, Simone Baures (merci Simone d’être si
fréquemment revenue de la bibliothèque les bras chargés d’ouvrages !), et Jean-Paul
5Serthelon (merci beaucoup Jean-Paul pour toute la gestion du matériel de l’UMR
181)

Merci à Jéroshalaim et à Cé-Laïne, mes deux camarades de thèse, pour les
discussions animées, et pour tous les excellents moments passés ensemble, à
Toulouse et ailleurs (…).

Merci pour leur aide et leur sympathie à tous mes camarades étudiants qui ont
fait un séjour au laboratoire pendant mes années de thèse : Guillaume, Nadège,
Enrique, Elisabeth et Estève.




Je tiens à remercier également Philippe Mulsant pour l’accueil qu’il m’a
réservé dans l’Unité 444 de Génétique Cellulaire à l’INRA d’Auzeville-Tolosane, pour
la dernière partie de mon travail expérimental.

Merci à François Hatey, directeur du groupe de « Génétique et Différenciation
Ovarienne », et à tous les membres de l’équipe : Francis Benne et Cécile Tonon pour
la plateforme technique du génopole (Merci Francis pour ton habileté technique, une
petite phrase d’occitan est souvent parvenue à dompter les robots ou appareils les
plus capricieux), Agnès Bonnet (Agnès, ô reine de l’ARN et de ses mystères),
Jeanine Raillères (Jeanine, prêtresse du grand gel de migration) Gwenola
TosserKlopp, et les autres.

Merci également à tous les joyeux membres de l’Unité 444 pour leur
sympathie et leur chaleureux accueil. Mentions spéciales pour Castor, Christelle,
Eddie, Fred, Julie, Nadine, Olivier et Thomas.

6
A tous ceux qui me sont proches et chers,

Frédérique,
Anne-Thérèse,
mes parents et grand-parents,

pour leur soutien toujours renouvelé.
7Résumé
Résumé
La voie intramusculaire (IM) est très largement utilisée en médecine humaine et vétérinaire
pour l’administration de formulations pharmaceutiques. Malgré de nombreux avantages,
l’administration IM entraine fréquemment le développement de lésions au site d’injection
(lésions iatrogènes). Les lésions peuvent occasionner des douleurs et des conséquences
cliniques graves. Elles sont aussi responsables de pertes économiques chez l’animal de
rente par la saisie des pièces de viande concernées, l’altération des qualités organoleptiques
de la viande et la présence locale de résidus de principe actif.
- Le premier objectif de ce travail était de tester deux approches d’évaluation quantitative
des lésions en les comparant au volume mesuré du muscle détruit. Ainsi, les qualités
métrologiques de l’échographie sont acceptables pour la mesure des muscles sains, mais la
technique ne permet pas de détecter et quantifier précisément les lésions musculaires. Une
méthode développée auparavant, basée sur l’analyse pharmacocinétique de la créatine
kinase plasmatique a été validée ici, puis appliquée au calcul de la quantité de muscle détruit
lors d’injections de différents volumes d’une même formulation. Ainsi, cette technique peut
être avantageusement utilisée par les industriels du médicament pour aider au
développement de nouvelles formulations.
- Dans un deuxième temps, l’exploration des mécanismes physiopathologiques du
développement des lésions a été menée chez plusieurs modèles animaux en fonction des
outils disponibles. Nous avons montré chez l’ovin une évolution biphasique de la
température du site d’injection, avec une hypothermie transitoire suivie d’une hyperthermie
durable, évoquant une ischémie-reperfusion. Ainsi, une ischémie-reperfusion musculaire
expérimentale chez le rat a permis l’étude de l’activation des composantes inflammatoires
cyclooxygénases 1 et 2.
Dans un modèle de lésion induite par le propylène glycol chez le lapin, des contractions
musculaires fugaces ont été observées au moment de l’administration. L’étude des débits
sanguins locaux par la technique des microsphères a montré une hétérogénéité spatiale,
avec une zone centrale hypoperfusée entourée d’une zone à forte hyperhémie transitoire :
l’hyperhémie et les contractions musculaires ne sont pas responsables de la lésion, mais
l’inflammation neurogénique, les prostanoïdes issus de l’acide arachidonique et le calcium
intracellulaire sont impliqués.
Enfin, l’étude du transcriptome par l’utilisation d’un microréseau porteur de 3456 séquences
d’ADNc représentant 1908 gènes connus a permis d’identifier 187 gènes dont l’expression
est modifiée à 6h, 2, 7 ou 21 jours après une administration IM de propylène glycol chez le
porc.
8







Etude des lésions musculaires iatrogènes :
Méthodes non invasives d’évaluation quantitative
et mécanismes physiopathologiques


9Plan
SOMMAIRE
INTRODUCTION 11
SYNTHESE BIBLIOGRAPHIQUE 14
I. LES LESIONS MUSCULAIRES IATROGENES : ETAT DES LIEUX 14
A. GENERALITES 14
B. FACTEURS LESIONNELS IDENTIFIES 41
II. METHODES D’EVALUATION DES LESIONS 51
A. METHODE ANATOMO-PATHOLOGIQUE 52
B. IMAGERIE MEDICALE 54
C. EVALUATION DES LESIONS MUSCULAIRES PAR DES MARQUEURS CIRCULANTS 55
III. ASPECTS MECANISTIQUES DU DEVELOPPEMENT DES LESIONS MUSCULAIRES
IATROGENES 61
A. DEVELOPPEMENT DES LESIONS MUSCULAIRES IATROGENES 61
B. METHODES EXPERIMENTALES 78
ETUDE EXPERIMENTALE 87
OBJECTIFS 87
I. DETECTION ET EVALUATION QUANTITATIVE DES LESIONS MUSCULAIRES
IATROGENES 87
A. ETUDE 1 - VALIDATION DES METHODES DE QUANTIFICATION DES LESIONS (ARTICLE 1) 88
B. ETUDE 2 - APPLICATION ET CONSEQUENCE PHARMACOCINETIQUE (ARTICLE 2) 112
C. DISCUSSION GENERALE 139
II. MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES DU DEVELOPPEMENT DES LESIONS
MUSCULAIRES D’ORIGINE IATROGENE 143
MODELE EXPERIMENTAL 143
A. ETUDE DE L’INFLAMMATION MUSCULAIRE : VOIE DES CYCLOOXYGENASES 143
B. ETUDE DES DEBITS SANGUINS MUSCULAIRES 169
C. ETUDE DU TRANSCRIPTOME MUSCULAIRE (ARTICLE 5) 183
D. DISCUSSION GENERALE 206
CONCLUSION 210
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