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Niveau: Supérieur, Doctorat, Bac+8
THÈSE présentée pour obtenir le grade de DOCTEUR DE L'UNIVERSITÉ LOUIS PASTEUR STRASBOURG I Discipline : Chimie Organique par Catherine HULOT Réactions de cyclisation en cascade : un nouvel accès à des structures polycycliques exotiques [4.6.4.6]fenestradiènes versus cyclooctatriènes Soutenue publiquement le 5 décembre 2008 devant la commission d'examen : Pr. Janick ARDISSON (Université Paris Descartes) Rapporteur externe Pr. Françoise COLOBERT (ECPM Strasbourg) Rapporteur interne Pr. Armin de MEIJERE (Georg-August-Universität Göttingen) Rapporteur externe Pr. Max MALACRIA (Université Paris VI) Examinateur externe Dr. Gaëlle BLOND (Université Strasbourg I) Membre invité Dr. Jean SUFFERT (Université Strasbourg I) Directeur de thèse Laboratoire de Pharmacochimie de la Communication Cellulaire (UMR 7175, LC1)

  • laboratoire de pharmacochimie de la communication cellulaire

  • janick ardisson

  • réactions de cyclisation en cascade

  • rapporteur externe


Publié le : lundi 1 décembre 2008
Lecture(s) : 143
Source : scd-theses.u-strasbg.fr
Nombre de pages : 320
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THÈSE

présentée pour obtenir le grade de


DOCTEUR DE L’UNIVERSITÉ LOUIS PASTEUR STRASBOURG I

Discipline : Chimie Organique


par Catherine HULOT

Réactions de cyclisation en cascade :
un nouvel accès à des structures polycycliques exotiques
[4.6.4.6]fenestradiènes versus cyclooctatriènes





Soutenue publiquement le 5 décembre 2008 devant la commission d’examen :


Pr. Janick ARDISSON (Université Paris Descartes) Rapporteur externe
Pr. Françoise COLOBERT (ECPM Strasbourg) Rapporteur interne
Pr. Armin de MEIJERE (Georg-August-Universität Göttingen) Rapporteur externe
Pr. Max MALACRIA (Université Paris VI) Examinateur externe
Dr. Gaëlle BLOND (Université Strasbourg I) Membre invité
Dr. Jean SUFFERT (Université Strasbourg I) Directeur de thèse


Laboratoire de Pharmacochimie de la Communication Cellulaire (UMR 7175, LC1)
THÈSE

présentée pour obtenir le grade de


DOCTEUR DE L’UNIVERSITÉ LOUIS PASTEUR STRASBOURG I

Discipline : Chimie Organique


par Catherine HULOT

Réactions de cyclisation en cascade :
un nouvel accès à des structures polycycliques exotiques
[4.6.4.6]fenestradiènes versus cyclooctatriènes





Soutenue publiquement le 5 décembre 2008 devant la commission d’examen :


Pr. Janick ARDISSON (Université Paris Descartes) Rapporteur externe
Pr. Françoise COLOBERT (ECPM Strasbourg) Rapporteur interne
Pr. Armin de MEIJERE (Georg-August-Universität Göttingen) Rapporteur externe
Pr. Max MALACRIA (Université Paris VI) Examinateur externe
Dr. Gaëlle BLOND (Université Strasbourg I) Membre invité
Dr. Jean SUFFERT (Université Strasbourg I) Directeur de thèse


Laboratoire de Pharmacochimie de la Communication Cellulaire (UMR 7175, LC1)
















À Guillaume,
À mes parents,
À mon frère,
À ma sœur.

Remerciements
Remerciements

Je tiens tout d’abord à remercier le Dr Jean Suffert de m’avoir accueillie dans son laboratoire pour
ces trois années de thèse, et de m’avoir guidée tout au long de ce travail. Je le remercie de m’avoir
confié un sujet aussi passionnant et captivant. Je le remercie également d’avoir été disponible pour la
moindre question, et de m’avoir fait partager toutes ses connaissances et son expérience, toujours
avec le sourire et un mot d’humour.
Je ne remercierai jamais assez le Dr Gaëlle Blond pour son soutien et sa confiance sans faille. En
plus de ses précieux conseils du point de vue scientifique, qui ont permis de faire avancer ma thèse à
grand pas, elle a toujours gardé sa bonne humeur, son dynamisme impressionnant et son
enthousiasme communicatif. Que de fous rires ! Elle m’a appris à être efficace au quotidien. Un très
très grand merci également pour son extrême disponibilité. Parmi les excellents souvenirs, un moment
reste ainsi gravé dans ma mémoire : notre dernière répétition avant ma première communication
orale à Palaiseau sur mes travaux de thèse.
Je tiens à remercier chacun des membres du jury, les Prs Janick Ardisson (Université Paris
Descartes), Françoise Colobert (ECPM Strasbourg), Armin de Meijere (Université Georg-August
Göttingen) et Max Malacria (Université Paris VI), de me faire bénéficier de leur expertise en acceptant
de juger ce travail et de consacrer du temps à l’examen de ce manuscrit.
Je remercie également le Pr Peter Schreiner et Shadi Amiri (Université Justus-Liebig Giessen), pour
leur collaboration fructueuse et très enrichissante concernant la partie théorique de ce manuscrit. Je
les remercie de m’avoir permis de passer quelques jours très sympathiques dans leur équipe.
J’aimerais ensuite remercier les anciens du laboratoire, tout d’abord les Drs Bahaâ Salem et
Christophe Bour pour avoir initié ces travaux de recherche. J’en profite pour remercier également
Christophe pour son aide et les bons moments durant ma première année de thèse. J’ai également eu
le plaisir de travailler aux côtés du Dr Carmen Maiereanu, lors de ma deuxième année de thèse. Je
tiens à la remercier vivement pour ses conseils et astuces scientifiques, tels que l’utilisation des
colonnes de chromatographie, pour tous les moments très sympathiques et pour nos goûts musicaux
communs. J’ai beaucoup apprécié sa chimie roumaine, avec le « brout » de réaction ! Je remercie
également Régis, alias Réglisse, pour toutes nos discussions et tous nos nombreux délires durant ces
années de thèse. Que ces quelques lignes leur expriment toute mon amitié. Merci également à
Dimitry, Loïc, Paco, Enrique pour l’ambiance sympathique du laboratoire… Je remercie également les
étudiants actuels du laboratoire, tout d’abord Aïcha, pour sa sympathie et ses nombreux cours
d’allemand, quel dommage que nous n’ayons pas travaillé ensemble plus longtemps ! Merci également
à Sophie, Mathieu, Thomas et en particulier Etienne qui a toujours trouvé le temps pour m’aider du
point de vue informatique, de même que le Dr Nicolas Girard. Je tiens également à remercier les
permanents du laboratoire, Angèle pour les discussions sympathiques et son aide, et le Dr André
Mann pour sa disponibilité et ses conseils scientifiques.
Remerciements
Merci à Cyril, Pascale, Patrick et au Dr Bruno Didier, ainsi que toutes les autres personnes qui
m’ont apporté une aide technique tout au long de ces années. Merci aux Drs Jean Peluso et Christian
Muller pour leur contribution au niveau de la biologie. Merci également à Françoise et Marianne pour
leur aide du point de vue administratif. Merci à tous les membres de l’UMR 7175 et de la faculté de
pharmacie, en particulier à Pascal, Alexandre, Pascaline, Arthur, Ricardo, Phanélie et Clément, ainsi
qu’aux personnes du laboratoire du Dr Wagner, notamment à Cynthia pour sa sympathie et pour la
semaine passée ensemble à la SECO. Un grand merci au Dr Alexandre Specht pour ses conseils
scientifiques et son aide, au Dr Karine Alarcon pour nos discussions, ainsi qu’aux autres membres du
laboratoire du Pr Goeldner, en particulier Portia. Merci également au Dr Jean-Marc Weibel pour sa
sympathie, et pour l’éthanolamine !
Je tiens à remercier aussi les Drs Viviane Van Dorsselaer et Franz Lorgé, ainsi que Véronique
Rougean pour les moments forts sympathiques et très enrichissants passés à Sanofi-Aventis durant
mon stage de maîtrise. Ce stage a été décisif dans mon envie de continuer dans la recherche. Merci à
Franz pour la rigueur et l’organisation qu’il m’a inculquées.
Merci également aux amis : Maher alias Mac, mon meilleur ami, ancien trinôme de chimie du
DEUG, qui m’a montré notamment comment on pouvait s’amuser en chimie, ainsi que sa petite famille
Tatiana et Yannis ; Carole alias ma folle, mon amie depuis notre rencontre mémorable lors du premier
jour du DEUG ; le Dr Aurélie Guenet et Mathieu l’autre fan du PSG bien malheureux ! pour nos supers
soirées animées ; le Dr Ludivine Fetzer, pour son écoute et nos discussions de thésardes ; Cécile alias
Cess, que de chemin parcouru depuis le CP ! et Fabrice ; Caro, pour tous nos délires ; Marion et Hervé
alias Pinpon Pro, qu’ils reçoivent toute mon estime ; le Dr Djalil Coowar et le Dr Mazen Hanbali, pour
leur aide lors de mon DEA. Pour finir, un petit clin d’œil à mon petit chat Molybdène !
Je souhaite remercier profondément mon père, ma mère, mon frère et sa copine Marine, et bien
entendu ma soeurette, pour m’avoir soutenue et comprise tout au long de ce travail. Sans eux, rien
de tout cela n’aurait été possible ! Je pense que le fait de cotoyer des spectromètres RMN Bruker dès
mon plus jeune âge avec mon père m’a probablement poussée dans cette direction ! Ils m’ont
encouragé tout au long de ma scolarité. Que cette thèse leur soit dédiée. Merci aussi à mes
grandsparents, qui ont toujours eu confiance en moi, ainsi qu’à toute ma famille.
Je ne pourrais pas terminer sans remercier du fond du cœur Guillaume, pour son amour et sa
présence dès la première année de DEUG. Merci tout simplement d’être à mes côtés. Je suis heureuse
qu’on puisse vivre l’aventure de nos deux thèses ensemble, chacun dans son domaine. Un grand
merci également pour son aide informatique durant cette rédaction, sans lui, le manuscrit ne serait
pas ce qu’il est actuellement. Je ne compte plus les heures qu’il a passées à m’aider ! Que cette thèse
lui soit dédiée. Je tiens également à remercier son père pour son soutien indéfectible, son frère, et je
pense très fort à sa mère qui a toujours cru en nous et qui, je l’espère, est fière de nous de là-haut.
Abréviations et symboles
Abréviations et symboles


FDA food and drug administration Å angström
FT-IR infrarouge à transformée de Fourier Ac acétyle
g gramme AcOEt acétate d’éthyle
-1g.mol gramme par mole AIBN 2,2-azobisisobutyronitrile
h heure Ar aryle
hfacac hexafluoroacétylacétonate arom aromatique
HMBC heteronuclear multiple bond AsPh triphénylarsine 3
correlation BER borohydride exchange resine
HMPA hexaméthylphosphoramide BHT 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxytoluène
HOMO highest occupied molecular orbital Bn benzyle
HRMS high resolution mass spectra Boc tert-butyloxycarbonyle
HSQC heteronuclear single quantum BSA N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide
coherence i-Bu iso-butyle
Hünig N,N-diisopropyléthylamine n-Bu n-butyle
Hz hertz t-Bu tert-butyle
Im imidazole n-BuLi n-butyllithium
IR infrarouge n-Bu N n-tributylamine 3
j jour n-BuNH n-butylamine 2
K constante d’inhibition t-BuOH tert-butanol i
LDA diisopropylamidure de lithium t-BuOK tert-butanolate de potassium
LHMDS hexaméthyldisilazidure de lithium cat. quantité catalytique
LUMO lowest unoccupied molecular orbital CCM chromatographie sur couche mince
lutidine 2,6-diméthylpyridine CDCl chloroforme deutéré 3
m multiplet CHBr bromoforme 3
-1M mol.L CH Cl dichlorométhane 2 2
Me méthyle CHCl chloroforme 3
Men menthyle CH CN acétonitrile 3
MeOH méthanol cm centimètre
mg milligramme COD cyclooctadiène
MHz mégahertz COSY correlation spectroscopy
min minute Cp cyclopentadiényle
mL millilitre Cp* pentaméthylcyclopentadiényle
MM masse molaire m-CPBA acide méta-chloroperbenzoïque
mmol millimole Cy cyclohexyle
mol mole Δ chauffage
MOM méthoxyméthyle  déplacement chimique
MW microonde d doublet
 fréquence dba dibenzylidèneacétone
NBD 2,5-norbornadiène DBU 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène
NMO N-oxyde de N-méthylmorpholine dd doublet dédoublé
NMP N-méthylpyrrolidone DIBALH hydrure de diisobutylaluminium
NOESY nuclear overhauser enhancement DMAP 4-diméthylaminopyridine
spectroscopy DME 1,2-diméthoxyéthane
PCC chlorochromate de pyridinium DMF N,N-diméthylformamide
Pd catalyseur palladé DMI 1,3-diméthylimidazolidinone
Pd/C palladium sur charbon DMP 3,5-diméthyl-1-pyrazolyle
Ph phényle DMSO diméthylsulfoxide
PhCN benzonitrile DNBS 2,4-dinitrobenzènesulfonyle
PhH benzène dppe 1,2-bis(diphénylphosphino)éthane
PKC protéine kinase C dt doublet détriplé
PPh triphénylphosphine DTBB 4,4’-di-tert-butylbiphényle 3
ppm partie par million E entgegen (trans)
PPTS para-toluène sulfonate de pyridium eda éthylènediamine
i-Pr iso-propyle EDTA éthylènediaminetétraacétate
n-Pr n-propyle éq. équivalent
i-Pr NH diisopropylamine ESI-TOF électron spray ionisation-time of fly 2
Pv pivaloyle, triméthylacétyle Et éthyle
Py pyridyle Et N triéthylamine 3
q quadruplet Et O diéthyléther 2
quin quintuplet EtOH éthanol
R rendement eV électronvolt
Abréviations et symboles
RCM ring closing metathesis
Rf rétention frontale
RMN résonance magnétique nucléaire
RX rayons X
s singulet
s l singulet large
SM spectre de masse
t triplet
ta température ambiante
TBAF fluorure de tétra-n-butylammonium
TBDMS tert-butyldiméthylsilyle (= TBS)
td triplet dédoublé
TEA triéthylamine
TES triéthylsilyle
Tf triflurométhanesulfonyle, triflate
TFE trifluoroéthanol
Tfus point de fusion
THF tétrahydrofurane
TIPS triisopropylsilyle
TMM triméthylèneméthane
TMS triméthylsilyle
TMSCl chlorure de triméthylsilane
Ts para-toluènesulfonyle, tosyle
p-TsOH acide para-toluène sulfonique
Z zusammen (cis)

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